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红细胞的破坏:老龄化改变与老龄红细胞的衰亡

红细胞在体内的衰亡和破坏的机制仍未完全清楚。正常人体内的红细胞寿命平均为120天,主要是因衰老而消失。另有极少数红细胞可被其他因素导致红细胞的变形性下降或细胞表面性质改变而过早破坏。

成熟的红细胞在长期存活过程中逐渐衰老,表现在细胞膜的蛋白质脂质含量、红细胞酶活性、糖酵解能力下降、物质交换及能量转换均逐渐减少,对红细胞的重要生理功能有不良影响。老龄红细胞的唾液酸含量也减低,更可影响红细胞的寿命,再加膜表面电荷密度减少,表面积和容积的比值下降,细胞呈球形易被巨噬细胞识别吞噬。

红细胞在体内破坏的场所主要在单核-巨噬细胞系统。首要器官是脾和肝,其次为骨髓及其他部位。脾具有清除老龄红细胞和消除已受损伤红细胞的功能。脾内葡萄糖浓度低,氧分压及pH值低,血流缓慢。正常红细胞通过脾小动脉进入白髓的边缘区而进入红髓,通过狭窄的脾索而被挤压进入脾窦,再经过脾窦(含有单核-巨噬细胞)的内皮细胞孔隙,直接进入脾静脉。脾某些部位的血管内径特别细小,有的直径仅为3μm,细胞需要变形才能顺利地通过,如果衰老的或有损伤的红细胞易受机械性滤过作用,被阻留于脾内,更加重葡萄糖的消耗,造成pH低、缺氧的非生理性环境,促进红细胞的脆性增加,易被吞噬细胞吞噬。

血液通过脾的容量仅占全身的5%,而通过肝的高达35%,由于肝对红细胞的微细胞改变的识别能力较差,不及脾敏感,因而肝仅对畸变较明显的红细胞才有清除作用。

红细胞老龄化的改变

红细胞在完全成熟后,其内核糖体已消失,细胞本身已不再能合成蛋白,因而随着红细胞的老化,红细胞体积、细胞密度、胞质及质膜成分均有改变,红细胞内所含的许多酶系统的生物活性也在逐渐降低,故随着红细胞年龄的增加,其生化和生理功能均有改变。

糖酵解的改变

糖是红细胞组成的重要成分,在糖酵解中产生的ATP是红细胞供给能量的主要来源,已知在老龄红细胞内葡萄糖酵解途径中的3个具有关键性的限速酶-己糖激酶、磷酸果糖激酶和丙酮酸激酶的活性均有降低。其他如磷酸葡萄糖异构酶、醛缩酶、3-磷酸甘油醛脱氢酶和磷酸甘油酸激酶等活性均下降,结果使整个糖酵解速率迅速减低。

ATP的生成于红细胞生存60天后即开始降低,ATP的减少会影响红细胞的能量供应和生理功能。

2,3-二磷酸甘油酯(2,3-DPG)是红细胞内糖酵解旁路的代谢产物,在红细胞内是调节血红蛋白对氧亲和力的重要因素。2,3-DPG浓度增高可使氧解离曲线右移,以增加氧从血红蛋白释放到组织。老龄红细胞内参与糖酵解的酶系统活性降低,2,3-DPG的浓度亦会降低,使血红蛋白的氧解离曲线左移,氧释放量减少。

糖酵解至6-磷酸葡萄糖途径时,有一条磷酸戊糖旁路参与反应。参与磷酸戊糖旁路的酶有葡萄糖6-磷酸脱氢酶(G-6-PD)和6-磷酸葡萄糖酸脱氢酶(6-G-PD)。以辅酶Ⅱ(NADPⅡ)作为反应的辅酶,使其还原为还原型辅酶(NADPH),后者具有多种生理功能,可以在红细胞内参与谷胱甘肽还原酶的辅酶,以维持细胞内还原型谷胱甘肽(GSH)的正常含量。GSH是红细胞对抗氧化性损伤的主要物质,对稳定血红蛋白、膜蛋白及其巯基等起着重要的作用。老龄红细胞己糖旁路糖酵解的衰竭可使红细胞内氧化产生的H2O2不能还原为H2O,血红蛋白氧化变性,形成变性珠蛋白小体,沉积于红细胞膜的胞质面,使胞膜局部变僵硬,红细胞的变形性下降,容易导致破坏。

红细胞膜的改变

红细胞膜主要由膜脂质和蛋白质构成,不仅包裹整个细胞起到保护作用,而且也参与细胞内外物质的交流;维持红细胞膜的通透性、控制膜内外离子平衡和水合作用;维持细胞的正常新陈代谢;保持膜脂质双分子层的定向排列和防止膜脂肪酸的过氧化,以及维持红细胞正常双凹形态、细胞表面积和变形比等。老龄红细胞膜脂质含量降低,膜表面积减少,膜糖蛋白和其他膜蛋白质含量减少。同时由于ATP供给不足,“钠泵”失调,导致细胞内K+减低和Na+增多,细胞肿胀或球形,变形性降低。

血红蛋白的改变

红细胞内由于各种氧化作用,经常会有少量的高铁血红蛋白(MHb)产生。细胞本身由于有一系列还原系统的存在,主要为还原型辅酶Ⅰ脱氢酶(NADH)和GSH,MHb仅占血红蛋白总量的2%以下。当老龄红细胞内糖代谢的酶活性改变时,NADH和GSH的含量均有一定程度的下降,MHb的浓度增高,沉积于红细胞膜即为Heinz小体。此外,亦有人认为老龄红细胞中的血红蛋白成分也有改变。正常人血红蛋白中以HbA(α2β2)占绝大多数,HbA2(α2δ2)仅占2%~3%。在老龄红细胞中,HbA2的比例明显增多。

由于上述各项改变,使老龄红细胞的体积缩小,细胞密度增高,红细胞的变形性降低,渗透脆性明显增高,易于破坏,是引起衰亡的重要因素。

老龄红细胞的衰亡

红细胞老化是一个受多种因素影响的复杂过程,目前正常红细胞在老龄化过程中衰亡的机制仍不十分了解,认为可能与下列途径有关。

一、红细胞碎裂:在生理情况下,红细胞的局部破裂或缺损可以自己修补,以恢复红细胞的完整。老龄红细胞因其生化成分和物理性能的改变,影响了其修复功能。另外,老龄红细胞在循环的运转过程中,由于可变性降低,在通过直径较小的微血管时,容易遭受局部的挤压而破碎,这与老龄红细胞的能量减少,膜脂质、蛋白含量降低、Ca2+的积聚、红细胞的可变性下降有密切关系。

二、渗透性溶解:生理情况下,由于“钠泵”的作用,可使进入细胞内水分子排出细胞外。老龄红细胞由于糖代谢的减少、ATP含量及其活性均降低、“钠泵”作用障碍,排水能力下降。红细胞肿胀,形态可由双凹盘形变成球形。如细胞肿胀的程度大于红细胞容积的1~2倍时,细胞膜就会出现损伤,易致细胞渗透性溶解而衰亡。

三、噬红细胞作用(erythrophagocytosis)噬红细胞作用是指整个红细胞被循环中的单核或中性粒细胞、组织巨噬细胞所吞噬。这种现象往往见于已受损伤的红细胞或抗体被覆的红细胞。老龄红细胞与此关系如何尚不十分了解。推测每天有一定数量的老龄红细胞可能是通过噬红细胞作用而衰亡。

四、补体诱导的红细胞溶解:实验证明,补体可结合于细胞膜,特别是C3、C6、C7、C8和C9可以侵入红细胞膜脂类双分子层,造成细胞呈灶性改变,裂隙直径经常可超过32Å,使红细胞膜功能缺陷而发生渗透溶解,裂痕过大时,也可致细胞内Hb和细胞其他成分外溢。这两种结果均可引起红细胞破坏。老龄红细胞对抗体补体所致细胞溶解的敏感性可能是增高的,与红细胞的衰亡有一定关系。

五、正常红细胞在糖代谢反应中,依靠磷酸戊糖旁路所供给的NADPH,使氧化型谷胱甘肽还原为还原型谷胱甘肽,使Hb免受过氧化而变性。老龄红细胞内一系列酶活性降低,NADPH的含量也相应减少,Hb易受氧化剂的氧化而变性。Hb变性形成变性珠蛋白小体(Heinz bodies)附着于红细胞膜内面,使局部变僵而易于从循环中被清除。(李蓉生)

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