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出生前造血:卵黄囊、肝、骨髓造血期

早期胚胎由背侧外胚层和腹侧内胚层组成。随着胚胎的发育,外胚层进一步分化为外胚层和中胚层两部分,使胚胎成为内、中、外3层结构。造血细胞均发生于中胚层。根据胚胎发育过程中造血中心的转移,可把出生前的造血相继分为3个阶段。

卵黄囊造血期

卵黄囊造血约开始于人胚第3周,停止于人胚第4周。卵黄囊壁上的血岛是最初的造血中心,它发源于中胚层细胞。在解剖结构上内胚层与卵黄囊紧贴,成为卵黄囊壁的外衬。胚胎形成过程中,靠近内胚层的中胚层细胞沿卵黄囊壁形成许多血岛,有的甚至移行到体蒂和胎盘等处。中胚层细胞与内胚层的密切接触对血细胞的发育十分重要。Harris指出,内胚层似为细胞的分化创造了一种必要的微环境,与骨髓中的多能干细胞对其所在微环境的依赖性颇为相似。由中胚层间质细胞在卵黄囊壁上形成的血岛,最初只是实心的细胞团,受内胚层细胞的诱导才出现分化。从19天的人胚已见到卵黄囊血岛周边部分的间质细胞分化为原始血管细胞,以后发育为扁平的内皮细胞,衬于血岛中原始的毛细血管壁上。中央的间质细胞则从细胞团中分离下来,成为游离的原始血细胞。胚胎时期,游离的原始血细胞可以从固定的中胚层间质细胞转化而来。出生后,造血组织中的间质细胞是否仍有转化为原始血细胞的潜力,至今有少数研究报道肯定了这种可能性。卵黄囊血岛中游离的原始血细胞分化方向相当局限,哺乳类动物以及人类的卵黄囊血岛是生成红细胞的主要场所。在卵黄囊血岛中,最初生成的红细胞为巨幼型的初级幼稚红细胞,也称为第一代幼稚红细胞。从人胚第7周起出现正常型幼稚红细胞,也称为第二代幼稚红细胞。

过去认为卵黄囊血岛是造血的发源处,其中游离的原始血细胞是最早的造血干细胞,近年的一些研究结果发现早期鼠胚卵黄囊血岛中的游离原始血细胞没有多向分化能力,不能使致死剂量辐射小鼠的造血系统重建,在血管形成之后,卵黄囊血岛中的细胞才具有保护辐射小鼠的能力,因此认为这些多能造血干细胞来自胚内。Lawson和Hege追踪观察了第6天鼠胚标记细胞的发育潜力,发现它们能分化为胚内和胚外的许多组织,包括尿囊、卵黄囊中胚层和血岛,以及胚胎中胚层组织。过去认为只能向生殖细胞发育的原始生殖细胞(primordial germ cells,PGCs)其实具有全能干细胞特征,它们在体外培养中增殖能力极强,并能分化成许多不同的细胞类型,包括造血细胞。取自胚胎的主动脉-性腺-中肾区的PGCs在培养体系中能被诱导成多能造血干细胞,并进一步向髓系和淋巴系细胞分化,可见多能造血干细胞是来自胚胎的全能干细胞。在卵黄囊造血期,胚内外血液循环的建立为干细胞迁移提供了条件,它们迁移到肝原基,使肝成为胎儿期的主要造血器官,也迁移到脾、胸腺和骨髓,为胎儿发育过程中造血器官的形成提供了原始的多能造血干细胞。卵黄囊造血终止于2个半月胚胎,由肝造血所取代,进入肝造血期。

肝造血期

肝造血始于人胚第6周,逐渐扩大造血容量,至3~6个月的胎儿,肝已是主要的造血场所。这一阶段称为肝造血期。除肝外,此阶段还有脾、肾、胸腺和淋巴结等处参与造血。肝造血细胞来源于卵黄囊和胚内干细胞流。这些细胞迁移到肝脏后,在肝细胞的原基——内胚层附近发育。像在卵黄囊一样,内胚层细胞为造血干细胞的发育提供了合适的微环境。肝造血以红细胞为主,最初生成的仍为巨幼型第1代幼稚红细胞,但很快被正常型第2代幼稚红细胞所取代。早期肝造血很少粒细胞和巨核细胞,第4个月以后的胎儿肝才有明显的粒细胞生成。肝不生成淋巴细胞。从胎儿第5个月以后,肝造血逐渐减少,至出生时停止。

胸腺是最早的中枢淋巴器官。2个半月的人胚胸腺皮质中已有丰富的淋巴细胞生成;髓质中除淋巴细胞外也有红细胞和粒细胞生成,但量少且为时甚短;淋巴细胞生成则持续到出生后的青春期。胸腺中的造血干细胞来自胚肝。这些迁移到胸腺的多能干细胞经胸腺素的诱导分化为具有细胞免疫功能的T淋巴细胞的前体细胞,简称前T细胞。这一诱导过程在人类胎儿后期完成,出生后很快终止。由于前T细胞能够终生在周围淋巴组织中繁殖并发育为T淋巴细胞,因此青春期后胸腺的逐渐萎缩不会影响机体的细胞免疫功能。

脾造血发生于人胚第3个月。首先红细胞生成占优势,有巨核细胞生成,随后粒细胞生成也很活跃。第5个月的脾淋巴细胞和单核细胞生成,以后红细胞和粒细胞生成迅速减少,成为终身造淋巴细胞的器官。脾中的造血细胞来源于从胚胎肝迁移来的多能干细胞,前T淋巴细胞来自胸腺。

淋巴结形成于胚胎第3个月末,短暂参与红细胞生成;胚胎第4个月后,淋巴结成为终身造淋巴细胞和浆细胞的器官。

骨髓造血期

骨髓造血开始较早,10周的人胚股骨和肱骨中已有粒细胞生成,但作为造血中心则在胚胎第5个月后,因此第5个月后称为骨髓造血期。从此肝脾造血逐渐减少,骨髓造血逐渐增加,成为红细胞、粒细胞和巨核细胞的主要生成器官,同时也生成淋巴细胞和单核细胞。骨髓是人类终身造血场所,有很大的造血空间和很强的应激能力。但是在胎儿期骨髓容量有限,部分依赖髓外造血。

骨髓造血有赖于胎儿循环的建立。在骨形成过程中,由于软骨的骨化和吸收,在骨干中央产生了骨髓腔,其中充满着来自骨膜的毛细血管和未分化的间质细胞。随后毛细血管扩张成薄壁的静脉窦网,窦间则充满造血细胞及其所赖以生存的网状结缔组织,即所谓基质(stroma)。骨髓腔中的基质为从胚肝迁移来的多能干细胞提供了最适宜的微环境。

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