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造血调控:造血微环境

20世纪80年代分子生物学的兴起,促进了细胞因子及其受体研究的飞速发展。人们突然发现,在造血组织局部的一个微观世界竟是调控造血的主要舞台。并认识到细胞与细胞间相互作用在造血调控中的重要性。20世纪70年代末,学者们用“龛”(niche)形象地比喻造血干/祖细胞周围一个比较稳定的微环境。由于当时对造血微环境(hematopoietic microenvironment)的复杂性缺乏了解,把造血微环境比作一个简单空洞的“龛”,显然是极不恰当的,它不能反映造血微环境中的分子-细胞,细胞-细胞,分子-分子之间复杂的动态的相互作用关系。大量的实验证明,造血微环境是由各种调控细胞以及许多来自原位和远处的细胞因子等构成的空间。各细胞间保持一个正适合于细胞间相互作用、信号传递(signal transduction)的距离。这个调控造血干祖细胞增殖分化的环境称之为造血微环境。造血干祖细胞周围有调控活性的细胞统称为调控细胞(modulating cells)或辅助细胞(accessory cells)。由间充质干细胞(mesenchymal stem cells,MSC)分化而成的各种造血调控细胞,包括有巨噬、网状、内皮、脂肪、成纤维及肥大细胞等,统称为间质细胞(interstitial cells)或基质细胞(stroma cells);与各种造血细胞混杂在一起,组成造血组织。还有数量更多的成熟血细胞,如粒、单核、淋巴(T、B、NK)及血小板,也都与造血干/祖细胞之间有生物信号联络,并分泌各种细胞因子。在造血微环境中不可忽视这些成熟血细胞对造血干/祖细胞增殖、分化、生存及凋亡的调控和支持作用。骨髓中尚有各类成体干细胞,特别是间充质干/祖细胞,其后代各类细胞都是造血微环境的组成部分,间充质干/祖细胞本身对造血干/祖细胞也可能有调控作用。在实验研究中分离所得间充质干细胞样品中,一般都是间充质干细胞和其各类后代细胞混杂一起的,也不好区分究竟那一部分细胞起了什么调控作用。

造血微环境中,近距调控的细胞因子作用方式有:旁分泌(paracrine)、并置分泌(juxtacrine)、自分泌(autocrine)及胞内分泌(intracrine)等等。旁分泌与自分泌为游离的可溶型细胞因子的作用方式。并置分泌为膜结合型细胞因子(membrane-boundcytokine)的作用方式,即细胞因子分子的一段穿出细胞质膜之外,而另一段留在质膜(plasma membrane)及胞质(cell plasma)之中。仅仅当靶细胞和细胞因子生成细胞并置贴近时,膜结合型细胞因子胞外的配体(ligand)才能与靶细胞上的受体(receptor)相结合。可溶型(游离的)细胞因子限于近距作用,其产量极微,局部有效浓度也极微,可能仅10-12mol/L或更微。所以在正常血清及尿液中不可能用一般生化方法检测到。远距调控的细胞因子源自体内其他器官,经血液循环运送到造血组织,它们都应属于内分泌激素多肽,在正常血清或尿液中可以检测出来,如红细胞生成素(erythropoietin,EPO)及血小板生成素(thrombopoietin,TPO)等;还有许多内分泌激素对造血也有影响,可能也参与正常造血的调控,如甲状腺素、糖皮质激素、睾丸激素、维生素D3等疏水性激素,以及胰岛素、垂体生长激素、儿茶酚胺等亲水性激素。然而,人们却习惯地不把这些内分泌激素列为细胞因子,唯独EPO及TPO却例外地被公认为细胞因子。

在造血微环境中,近距与远距调控交织成网,各细胞之间相互协同或制约。多数情况下,细胞因子通过一个或几个调控细胞诱导产生一些其他的细胞因子,协同地或间接地作用于干细胞。可见,在造血微环境中,各类调控细胞之间、细胞因子之间、细胞因子与相应的及其他的受体之间、不同受体之间,以及它们与造血干/祖细胞之间,有相互识别、通讯及调控等复杂联系,构成一个立体的造血调控网络(hematopoietic control network),完成极其复杂而精确的调控,使造血活动在整个漫长的生命岁月中,准确无误的进行。

显然,在体外细胞培养的实验模型中无法模拟体内的造血微环境及其调控网络,这正是造血调控研究中最大的难题。当从一个体外实验结果去推测体内造血时,宜更加谨慎。如干细胞因子(stem cell factor,SCF)在体外实验已证实是一种协同因子(cofactor),它单独无调控作用。但是,SCF在动物或人体内单独使用却有显著的调控造血的作用。正是因为SCF在体内可通过协同体内其他细胞因子或通过体内造血调控网络,间接地发生调控效应。

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