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白细胞介素类

白细胞介素是一类由激活的白细胞产生的含α螺旋结构没有β折叠的低分子量分泌蛋白,通常是糖基化的,有重要的免疫功能,也参与造血调节。至今已发现并命名了35个白细胞介素(IL-1~IL-35)。它们各有独自的功能,但在结构和性质方面有共同之处:有相似的基因组(约5kb);含4~5个外显子;翻译成蛋白都有一个信号肽;除IL-1β外T淋巴细胞都可产生;通常在pM浓度水平,以旁分泌或自分泌方式起作用。白细胞介素的受体广泛分布,但亲和力不同,受体密度也不同。后来的研究表明非白细胞也能产生少量白细胞介素。参与造血调节的白细胞介素很多,本节选择几个与造血调节关系密切的为例。

白细胞介素1(IL-1)

最早是从激活的单核-巨噬细胞发现IL-1的。从众多的别名可看出它的多功能性:淋巴细胞激活因子、内源性热原(EG)、丝裂原蛋白、T细胞替代因子Ⅲ(TRF-Ⅲ)、B细胞激活因子(BSF)、B细胞分化因子(BDF)等。IL-1有两个亚型:IL-1α和IL-1β。哺乳动物的IL-1都有两个亚型。这两个亚型的序列有明显的种间同源性,如人和小鼠的IL-1α有62%同源性。两个亚型的多肽分子量都在17kD左右,但是等电点不同:IL-1α的pI = 5. 0,IL-1β的pI = 7. 0。两个亚型的基因相邻:IL-1α在2q12~q21,IL-1β在2q13~q21。IL-1的受体分子量80~82kD,两个亚型竞争受体。人和小鼠的IL-1受体有69%同源性。

IL-1的生物学活性很广,包括:是重要的炎症因子,诱导中性粒细胞和巨噬细胞的趋化性;刺激内皮细胞的增殖;刺激成骨细胞增殖,促进破骨细胞吸收骨质,调整创伤组织修复;诱导T细胞释放淋巴因子,增强NK细胞介导的细胞毒反应等免疫功能;促凝血活性;诱导肝细胞产生急性期蛋白;作为辅助因子参与造血调节等。能产生IL-1的细胞很多,有些白血病细胞产生IL-1作为自分泌因子,对白血病细胞的增殖有重要作用。

至今IL-1家族已有11个成员,包括:IL-1α(IL-1F1)、IL-1β(IL-1F2)、IL-1受体拮抗物(IL-1Ra或IL-1F3)、IL-18(IL-1F4)、IL-1F5~IL-1F10和IL-33 (IL-1F11)。该家族的成员有类似的内含子-外显子序列和类似的蛋白三级结构。除IL-18外它们的基因都在2号染色体(2q3~q21),形成含约450kb的基因簇。

白细胞介素3(IL-3)

IL-3最初是作为淋巴因子发现的,因为它能调节细胞的分化成熟,后来发现它有广泛的造血刺激活性,故又称多集落刺激因子(multi-CSF)。

人类IL-3的基因和GM-CSF、IL-5等细胞因子的基因都在5号染色体短臂,形成细胞因子基因簇。IL-3和GM-CSF都以高度组织特异性和可诱导的方式表达,在T淋巴细胞中共同表达,但在其他细胞中如单核细胞和内皮细胞中只表达GM-CSF,不表达IL-3。

IL-3与GM-CSF的生物学性质相似,有协同作用。有人制备过 IL-3-GM-CSF融合基因(PIXY321),试图生产高效的多能集落刺激因子,但因免疫原性太高未引起关注。也曾经考虑过用IL-3体外扩增造血干细胞,因为在无血清培养液中IL-3增加TPO、SCF和Flt3-L的干细胞自我更新作用,但是深入研究在有血清或其他血清替代物存在下出现相反的结果。

白细胞介素4(IL-4)

IL-4最早是从经美洲商陆素刺激的EL-4胸腺瘤细胞上清液发现的。体内由激活的T细胞亚群产生。由于它能维持激活的B细胞生长,称其为B细胞生长因子(BCGF);又名B细胞刺激因子-1(BSF-1)、T细胞生长因子2(TCGF-2)和肥大细胞生长因子-2(MCGF-2)。IL-4在免疫反应中起重要作用,是Th2细胞的关键性产物,Th2细胞的正反馈生长因子;IL-4介导B细胞产生IgE。

IL-4是糖蛋白,分子量18~20kD,pI:6. 5~6. 9。由140个氨基酸残基组成蛋白,前20个氨基酸残基构成亲水性多肽,与分泌有关。许多血源细胞表达IL-4的高亲和力受体(Kd:20~60),包括T细胞、B细胞、巨噬细胞、肥大细胞和髓系前体细胞。非血源细胞也广泛表达IL-4的高亲和力受体。IL-4能增强休止期B细胞的HLA-Ⅱ类抗原表达和脂多糖刺激后IgG1和IgE的产生,也能增强休止期T细胞的活力和生长能力,促进肥大细胞生长,还可以是特异性抗原激活的T细胞的自分泌因子,增强巨噬细胞的抗原表达。在Lyt2/L3T4胸腺干细胞和胸腺细胞的增殖、分化过程中IL-4起重要作用。在造血调节中IL-4的作用广泛:与G-CSF、EPO、IL-1等协同增强粒-单核前体细胞、红系前体细胞和巨核系细胞的增殖;诱导单核细胞释放M-CSF和G-CSF,诱导B细胞和单核细胞Fc受体Ⅱb的表达以及诱导B细胞IgE Fc受体(CD23)的表达。

白细胞介素5(IL-5)

IL-5是在酸性粒细胞增多症的研究中发现的。酸性粒细胞增多症是一种T细胞依赖的疾病。从寄生虫特异性抗原刺激的T细胞克隆培养液分离出的酸性粒细胞分化因子(EDF),和另一组作者从激活的T细胞培养液分离出的T细胞替代因子(TRF)以及IgA增强因子均为同一因子,即白细胞介素5。人类IL-5由134个氨基酸残基组成,分子量45kD,是二聚体。19个氨基酸残基组成N端亲水性多肽,含有至少两个N糖基化位点,但是糖基化对于IL-5的活性没有影响。IL-5在造血调节中的突出作用是对酸性粒细胞增殖、分化和功能的调节,除促进酸性粒细胞集落形成外,还诱导外周血酸性粒细胞的抗体依赖的杀肿瘤细胞能力。此外,IL-5对胸腺细胞和B细胞的增殖和分化起间接调节作用。

白细胞介素17(IL-17)

编码IL-17的基因是1993年从小鼠细胞基因文库中发现的,当时命名为CTLA-8。人类的IL-17(现称IL-17A)是分子量32kD的同型二聚体,其cDNA是从人类CD4+T细胞文库中克隆的,与嗜T细胞的猿猴疱疹病毒HVS13有57%同源性,与小鼠的IL-17(CTLA8)有63%同源性。还从人类T细胞文库克隆出人类IL-17受体,与小鼠的mIL-17受体有69%同源性。hIL-17R基因定位于22号染色体。近年来的研究表明IL-17是一个家族。

IL-17家族的配体与受体(Gaffen 2008)

IL-17家族的配体与受体(Gaffen 2008)

IL-17的重要性与Th17细胞相关。CD4+辅助T细胞(Th)是获得性免疫反应的核心。但是,Th淋巴细胞是高度异质性的群体,自1986年以来按照分泌的细胞因子和免疫功能不同分两大类:Th1和Th2,分泌IFN-γ等细胞因子为主的Th1,在抗细胞内微生物免疫中起关键性作用,通常认为调节细胞免疫;产生IL-4、IL-5、IL-9、IL-13等的Th2细胞,在抗胃肠道菌丛中起关键性作用,调节体液免疫。后来发现CD4+CD25+的调节T细胞(Treg),主要起负调节作用,防止免疫反应过强,形成免疫耐受,维持免疫平衡和稳定;2005年发现第四类CD4+辅助T细胞,因为它们产生IL-17的多个成员(表4-2)命名为Th17,能调节天然免疫。Th17细胞不产生经典的Th1/Th2细胞因子,如IFN-γ/IL-4,而且IL-4和IFN-γ抑制Th17细胞的分化。Th17细胞表达低水平的T-bet 和GATA-3。近年来的研究报道表明Th17细胞在器官特异性的自身免疫病中起关键性作用,还有促炎症作用,成为新的研究热点。

白细胞介素18(IL-18)

IL-18与IL-12有相似之处,其抗肿瘤效应引人注目。1989年从内毒素诱导的血清中发现一种能增加脾细胞产生IFN-γ的因子,但必须有丝裂素或IL-2同时作用。经研究该活性因子在血清中为分子量50~55kD的蛋白。用已知能诱导IFN-γ产生的细胞因子的抗体不能中和其作用。1995年由小鼠肝脏分离此因子并将其进一步纯化,其分子量为18~19kD,并报道了其氨基端氨基酸序列,命名为IFN-γ诱导因子(IGIF)。同年克隆出小鼠IGIF的cDNA。重组的小鼠IGIF显示与天然的有类似的生物学性质,也必须有IL-2或丝裂素存在时才起作用。但不依赖于IL-12的作用。人类的IGIF cDNA 于1996年报道。rhIGIF也是产生IFN-γ和别的T辅助细胞1(Th1)细胞因子的辅助刺激因子。同时它也辅助诱导Fas介导的细胞毒。用计算机分析小鼠IGIF的蛋白折叠方式与其他细胞因子比较,发现它与人类IL-1β相近,有人建议称它IL-1γ。但是由于它不能与IL-1受体结合,故称其为白介素18。现已确定人类的IL-18是分子量18kD的蛋白,由巨噬细胞和角质细胞产生,可诱导外周血单个核细胞产生IFN-γ。IL-18的mRNA产生无活性的IL-18前体,经IL-1β转化酶(ICE)酶切成有活性的IL-18。IL-18在体内可由内毒素诱导产生,也可能由TNF-α、IFN-γ等炎症因子和fas配体介导产生。IL-18受体属IL-1受体族(IL-1RRP)。

笔者实验室对IL-18在白血病和淋巴瘤中的作用和应用前景进行过研究,从人白血病细胞系J6-1克隆出IL-18 cDNA,并在部分白血病患者骨髓细胞测出IL-18 mRNA高表达,AML患者的IL-18过高表达提示预后不良。IL-18接种动物肿瘤可使肿瘤减小或消退,引起人们对IL-18用于抗肿瘤治疗研究的关注。

白细胞介素33(IL-33)

多年来IL-1受体家族成员ST2长期作为孤儿受体在炎性和自身免疫性疾病研究中频频出现。实际上在搜索ST2的配体时从3T3细胞曾经获得与ST2-Fc共沉淀的两个融合蛋白,分子量分别为32kD 和18kD。但是直到2005年才用计算机分析确定IL-33是ST2的配体。推测IL-33有DNA-结合结构域,能在细胞核内、异染色质内发现。IL-33前体经胱天蛋白酶裂解后成熟在核内起作用。细胞因子同时能起转录调节作用不乏先例,如IL-1α。当然,IL-33在核内起作用不依赖ST2。

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