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细胞因子受体

参与造血调控的生长因子和细胞因子很多,结构多样化。它们的受体种类则少些。通常将细胞表面的受体按结构分为四类(下表)。

除了趋化因子的受体是7次跨膜(7-TM)与G蛋白耦联,参与造血调控的细胞因子受体的结构多数属于亚单位含有跨膜蛋白并且是酶相关的受体。已知的大多数造血生长因子的受体属于细胞因子受体Ⅰ型,干扰素受体属Ⅱ型,还有属胞内区含固有酶活性的受体。

受体的结构分类

受体的结构分类

造血生长因子受体亚族(细胞因子受体Ⅰ型)

大多数造血生长因子的受体属此类,包括LIF、IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-9、IL-13、IL-18、GM-CSF、G-CSF、EPO和TPO。还有促乳素、生长激素、睫状嗜神经因子,它们都是跨膜蛋白,胞外区有很多重复结构,有下列功能性结构:

  1. 胞外区有4个半胱氨酸残基。
  2. 胞外配体结合区有WSXWS(色氨酸-丝氨酸-任意一种氨基酸-色氨酸-丝氨酸)基序,可优化受体的三级结构。
  3. 在形成同型或异型二聚体后有增强结合或信号传导的能力。
  4. 受体分子的胞质内区没有已知的激酶活性结构域。
  5. 胞外区有Ⅲ型纤连素结构域。

上述共同功能区外的同源性很小,胞内区的大小相差很大。但是它们的同源性为进化研究提供了线索,在功能方面起重要作用。如Ⅲ型纤连素结构域是与某些黏附分子同源的,提示细胞因子受体的进化与细胞黏附有关。造血生长因子受体亚族的另一特点是其信号传导均与防止凋亡相关和共有受体亚单位。

胞质内有酪氨酸激酶结构域的受体

至今已有五十多个胞质内有酪氨酸激酶结构域的受体分属于9个亚族(下表)。它们都有一个大的糖基化的胞外区与配体结合,有一个跨膜区和一个含有酪氨酸激酶结构域的胞内区。氨基酸序列分析将酪氨酸激酶受体族分为三类:

  1. 包括neu/ HER2和EGFR;
  2. 包括胰岛素和IGF-1受体;
  3. 包括M-CSF、SCF、FL受体和PDGF受体的A、B链,它们有类似的拓扑结构。

受体酪氨酸激酶族的九个亚族

受体酪氨酸激酶族的九个亚族

细胞因子受体族(CR),此类受体的共同特征是其胞外区有类似的结构:均有称为CRM(CR module)的纤连素样结构,由2个β折叠称为CRD (CR结构域)的组成。CRD中有二硫键和WSXWS盒。按照受体亚单位的不同CR又分为三个亚族。最简单的CR亚族是同型二聚体,即2个受体分子与一个配体分子结合。GH和泌乳素(prolactin)受体,EPOR和G-CSFR均属此亚族。它们的受体亚单位均具有结合配体和信息传递两种功能,与配体结合引起二聚体化启动信号传导。CR第二亚族的受体由两个不同的亚单位构成,α亚单位除了与配体结合外还有增加与配体亲和力的功能,也由此启动信号传导。β亚单位的功能就是信号传导。例如激活了的IL-6R实际是高度有序的IL-6、IL-6Rα和gp130(IL-6Rb)复合体,IL-6和IL-6Rα的结合引起gp130的二聚化。GM-CSFR,IL-3R和IL-5R各有Rα,但共有Rβ,特称βc,专司信号传导功能。CR第三亚族的受体由三个不同的亚单位构成,其中有一个亚单位往往是共有的。如γ亚单位是IL-4、IL-7、IL-9和IL-15受体共有的,称γc。Gp130则是LIF,oncostatin M(OSM)CNTF受体和IL-6R共有的。以IL-2R为例,它由αβγ三个亚单位构成,α与配体结合,βγ传递信息。α的亲和力低,αβγ的亲和力高,αβ或βγ中等亲和力。但是仅βγ有信号传导功能。

CR在传导信号时第一步是启动胞质中与酪氨酸激酶相关的部分,尤其是JAK磷酸化和激活,然后是其他细胞内信号传递过程,如STATs等和RTKs的传递机制相似。与细胞因子一样受体的特异性也是相对的,有些细胞因子的受体也呈多功能性。例如EGF和TGF-α竞争同一受体。又如一种叫neuropilin的细胞因子受体,既出现于神经轴突又出现于血管内皮细胞表面,与血管内皮生长因子(VEGF)结合后轴突生长受阻,血管生长加速。此外有些肿瘤细胞也有neuropilin表达。

细胞因子受体Ⅱ型

Ⅱ型细胞因子受体亚族包括干扰素受体、组织因子受体和IL-10受体。也有α和β二个亚单位组成。α链的胞外区均含Ⅰ型受体,也有纤连素Ⅲ结构域,可能是细胞因子配体的结合部位。胞内区与jak-1相关,β链与jak-2相关。干扰素受体的信号传递过程已清楚,IL-10受体的信号传递过程尚待阐明。干扰素配体与受体结合即引起受体α和β二聚化,jak-1/jak-2复合体α链的酪氨酸磷酸化成为转录因子stat1的结合位点,一旦stat1结合其酪氨酸也磷酸化与α链解离成为同型二聚体,转移至细胞核内结合于γ激活序列(GAS元件)。

蛋白丝氨酸苏氨酸激酶受体

TGFβ族有30个成员,其中一些起造血负调控作用。有3类TGFβ受体:53kD的Ⅰ型受体(TbRⅠ)、75kD的Ⅱ型受体(TbRⅡ)和200kD的Ⅲ型受体(TbRⅢ)。TGFβ的结合必须有TbRⅡ,然后由TbRⅠ与复合物结合激活受体胞内区的丝氨酸苏氨酸激酶,启动传递信号,丝氨酸Smad磷酸化,在TGFβ受体是Smad2和Smad3磷酸化,与Smad4形成异二聚体。Smad2的Ser465和Ser467是与Smad4结合的识别位点。磷酸化的Smad复合物作为转录因子STAT的转导者和激活物进入细胞核内,诱导或抑制基因转录。TGFβ对造血细胞的主要作用是丝裂原抑制物,即抑制细胞分裂。TGFβ还对细胞周期素的活性有抑制作用。TGFβ受体族对多种细胞的增殖起“制动”(braking)作用,多种肿瘤细胞的TGFβ受体或其下游靶产生突变形成自激生长机制。

肿瘤坏死因子受体(TNFR)族

肿瘤坏死因子受体族包括TNFR1、TNFR2、fas、CD40、CD27、CD30、OX40和神经生长因子受体,它们各有独特的生物学效应。TNFα和Fas可通过启动造血前体细胞凋亡抑制造血。Fas介导的造血干细胞和前体细胞凋亡,可能是原发性再生障碍性贫血和遗传性骨髓衰竭(包括Fanconi贫血)的主要病理生理机制。与Fas不同,TNF受体通过不同途径介导不同的效应,在有些细胞引起细胞凋亡,对另外一些细胞则诱导间叶细胞分泌造血生长因子。大部分这类受体的胞外区有富含半胱氨酸重复区的结构域,胞内区有80个氨基酸组成的“死亡结构域”(death domain),后者是转导凋亡信号和激活NFκB必需的。TNFR1、TNFR2和Fas都有“死亡结构域”。同一受体如能与不同的配体结合,可产生不同的生物学效应,例如有些细胞在TNF作用下通过激活肿瘤坏死因子受体相关因子2(TRAF2)诱导NFκB,在这些细胞NFκB可防止TNF诱导的凋亡,细胞存活;但是如果同一受体与CD30配体结合,引起TRAF2分解,则NFκB不被激活,亦即在TNFR1和CD30同时作用下细胞凋亡。这些复杂的作用机制可以解释TNF作用的复杂性和多功能性。

人类5号染色体长臂聚集了许多与造血有关的细胞因子及其受体基因。早期文献报道M-CSF基因也在此区,后来重新定位于15号染色体。5q-综合征是细胞因子与白血病发病相关的典型例证。早在1974年就发现染色体5q-异常与急性髓细胞白血病(AML)、MDS相关,但其机制却是在1985年以后,发现和克隆了大量参与造血调控的细胞因子及其受体后才得以阐明,在5q集聚了众多的细胞因子及其受体的基因。5q-综合征的细胞遗传学缺陷可分为4型:a型,5q13~33;b型,5q31~35;c型,5q 23~33;d型,5q13~35。用高分辨分带技术研究确定,5q31是最多见的缺陷区。5q31~33的基因序列如下:中心粒-IL4/5-IRF1-IL3—GMCSF-IL9-EGR1-CD14-MCSFR-端粒。白介素基因的内含子-外显子结构均已阐明。干扰素调节因子1(IRF1)基因编码一个核因子,是结合在干扰素诱导基因的干扰素反应序列的病毒诱导顺式元件,该处聚集了白介素和CSF基因,可以解释病毒感染对白介素和CSF表达的影响。

Toll样/IL-1受体超家族

Toll样受体是天然免疫系统识别的模式识别受体(pattern recognition receptors,PRRs)的主要部分。饶有兴趣的是重要的促炎症因子IL-1的受体结构与其相似,同属一个超家族。

Toll样/IL-1受体超家族成员,都有一个约160个氨基酸残基组成的细胞内结构域:Toll/IL-1受体(TIR)结构域,位于受体蛋白的胞质内末端,该超家族按照它们的胞外区结构域的不同分为三个亚族:IL-1受体样亚族,Toll受体亚族和由它们的接头蛋白组成的亚族。IL-1受体样亚族的胞外区由三个免疫球蛋白基序连接而成,其成员有IL-1R1,IL-1R2, IL-18R,及其附属蛋白IL-1RAcP和IL-18RAcP,还有ST2。Toll受体亚族有12个成员,它们的胞外区由富含亮氨酸的基序组成。这些受体都与促炎症信号途径连接。

 Toll样/IL-1样受体超家族

Toll样/IL-1样受体超家族

胞内不同的接头蛋白介导不同的通路,激活不同的基因表达。如依赖于MYD88的途径通过NF-κB产生促炎症因子TNF-α和IL-1β;依赖于TRIF的途径通过IRF3产生IFN-β和激活干扰素诱导基因。

近年来发现人类Toll-样受体亚族成员TLR4的基因多态性与疾病遗传性和敏感性相关。TLR4识别革兰阴性细菌及真菌和分枝杆菌的脂多糖,研究表明Asp299Gly和Thr399Ile多态性影响对革兰阴性细菌感染的敏感性,导致细胞因子反应的减弱。这种多态性有明显的地理分布,与人类进化过程中的迁移有关,有明显的遗传保守性。

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