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孟德尔遗传和非孟德尔遗传现象

孟德尔遗传规律

单基因病(monogenic disease)是单一基因突变引起的疾病,符合孟德尔定律的遗传方式,即按致病基因位于常染色体上或性染色体上,以及基因的性质是显性或隐性分为:常染色体显性遗传(AD)、常染色体隐性遗传(AR)和性连锁遗传三大类。后者又可分为:X连锁显性遗传(XD)、X连锁隐性遗传(XR)和Y-连锁遗传。所有临床医生都应该熟悉各种类型遗传方式的表现特点,以便在工作中应用这些特点来提供判断是否遗传病的线索和诊断指引。各种遗传方式特点在所有医学遗传学教科书中都能找到。在此不多赘述。关于孟德尔遗传的遗传病或性状,截至2008年底,在OMIM中已收录6300多条有关疾病的条目,其中2600多个条目的致病基因已经阐明。

非孟德尔遗传现象

现在知道,并非所有的单基因病都符合孟德尔规律。例如基因组印迹、单亲二体、生殖细胞镶嵌体以及母系遗传是孟德尔遗传学说所不能解释的。故又称为孟德尔遗传的修正(revising Mendelian genetics)。

母系遗传

所谓母系遗传(maternal inheritance)是指核外染色体所控制的遗传现象。线粒体病即属于母系遗传。其特点是:①母亲将她的mtDNA传递给儿子和女儿,但只有女儿能将其mtDNA传给下代,这是由于受精时,合子的胞质主要来自卵子;②细胞里通常有上千个mtDNA拷贝,其中可出现纯合的突变体mtDNA、纯合的正常mtDNA和杂合的突变体mtDNA三种基因型。这是由于mtRNA基因被随机分配到子细胞中所致;③线粒体病有一个“阈值”,只有当异常的mtRNA超过阈值后才发病。女性携带者的细胞里突变的mtDNA通常未达到这个阈值,所以不发病,但她的mtDNA突变体可以向下代传递。她的子女中得到较多的mtDNA突变体则可发病,得到较少者不发病或病情轻微。

线粒体病发病的特点是,突变降低了氧化磷酸化作用,但开始时还不至于发病。随着个体年龄的增长,多种基因突变效应可以逐渐累积,氧化磷酸化进一步降低。当降低到一定程度时,组织细胞将失去能量来源,细胞发生病理变化,疾病即可产生。所以,线粒体病是一种累积效应,即突变达到一定的“阈值”才能发病。现已发现50多种mtDNA点突变和100多种mtDNA重排与人类疾病相关。虽然还没有发现血液系统疾病与之有关,但不排除今后在这方面会有所发现。

动态突变(dynamic mutation)

早在1969年,Lubs报道了一种在X染色体q27处带有一个呈细丝样的脆性部位(fragile site),患者伴有智力低下、大睾丸、奇特面容、孤僻、多动等症状,称为脆性X综合征(fragile X syndrome)。现在知道,所谓“脆性部位”实际上是三个核苷酸的多次重复(CGG)n。重复次数呈动态变化,故又称为“动态突变”。目前在此区域已克隆了致病基因FMR1。CGG重复次数越多,症状越严重。通常,正常人CGG重复次数为30;正常男性传递者和女性携带者为150~500,没有或仅轻微症状,称为前突变(premutation)。但在女性携带者往下代传递过程中不断扩增,可高达1000 ~3000,称全突变(full mutation)。FMR1是一个转录剪切基因,而产生脆性X智低蛋白(fragile X mental retardation protein,FMRP)。此蛋白为一RNA结合蛋白,其作用是在转录后水平和(或)在翻译水平,调节基因的表达。值得注意的是,这种三核苷酸的动态突变已经不是个别现象,它见于10多种疾病,它们的共同特点是:

  1. 病理改变以神经系统为主。
  2. 三核苷酸重复数目不稳定,重复扩增次数越多,发病年龄越早,病情越严重。
  3. 患者家系通常表现出早现遗传现象。即上代发病迟、病情轻,后代发病早、病情重。
  4. 多属显性遗传(Freidreich病例外)。
  5. 有基因组印迹证据。一般来说,第一类的三核苷酸重复扩增疾病(如慢性进行性舞蹈病)病情严重程度通常与父方传递有关,而第二类(如强直性肌营养不良)的病情严重程度通常与母方传递有关。值得注意的是,近年来还发现12个核苷酸重复扩增的疾病。

已经报告的动态突变疾病

已经报告的动态突变疾病
已经报告的动态突变疾病

摘自:Stephen T Warren

镶嵌体和嵌合体

镶嵌体(mosaicism)和嵌合体(chimerism)是两个不同的概念。嵌合体是指个体内同时存在不同个体来源的两个以上的细胞系的现象。不同的细胞系所含基因组不相同。临床血液学中上最常见的嵌合体是获得性嵌合体(acquired chimerism)。例如,当一个核型为46,XX的白血病女患者需要骨髓移植,而供体是一核型为46,XY的男性,这样移植后患者骨髓或血液中可以同时存在46,XX和46,XY两种细胞系。此患者即为嵌合体。通过检测,可以判断供体骨髓在患者身上生长的情况。这是骨髓移植后观察疗效的一个常用而重要的遗传临床检查方法。而镶嵌体是指同一个体同时存在来源于相同个体的两个以上不同细胞系。这种现象通常发生在合子形成后的卵裂期或胚胎发育早期发生突变,故称为体细胞突变(somatic mutation),或合子后突变(postzygotic mutation)。由体细胞突变形成的镶嵌体称为体细胞镶嵌体(somatic mosaicism)。如果突变发生在减数分裂前的生殖细胞(gem cell)形成过程中,就会产生一个突变的细胞系,它与正常(野生型)细胞系形成的镶嵌体,就称为生殖腺镶嵌体(gonadal mosaicism或germline mosaicism)。如果突变基因为一显性基因,则子代可以有两个以上子女发病,而父母则可以没有任何症状,表现出类似隐性遗传的特征。在血液病中,甲型血友病有这种情况发生。同理,染色体病也可以由生殖腺镶嵌体引起。绝大多数肿瘤都可以视为体细胞突变产生的镶嵌体,因为在肿瘤发生的各个阶段,都有体细胞突变,白血病也不例外,除点突变外,染色体重排极为常见(详见白血病章节)。

基因组印迹(genomic imprinting)

又称遗传印迹(genetic imprinting)。根据孟德尔学说,当疾病从亲代传给子代时,无论携带这个疾病的基因或染色体来自父方或母方,所产生的效应是相同的,但目前发现一类疾病,由父方或母方传给子女时,可以在发病年龄、临床表现、严重程度等方面都有区别,甚至引起不同的疾病。这种现象称为基因组印迹。基因组印迹现象的原因目前还不清楚。有下面的解释:一般情况下,常染色体都是以一对等位基因同时表达的形式出现,即父方和母方都能产生相似的遗传效应,称为双等位基因表达(biallelic expression)。但现在发现在少数情况下,可以出现父方或母方的等位基因丧失活性,只有对方的等位基因得以表达,即单等位基因表达(monoallelic expression)。能表达的一方显示出显性,而且往下代传递。基因组印迹存在时,被“印迹”的等位基因失活。其分子机制可能与甲基化有关,是目前表观遗传学的研究热点之一。被“印迹”的基因或染色体片段不能转录。例如慢性进行性舞蹈病(Huntingtin chorea)的一般发病年龄在30~50岁,但有5%~10%的患者在20岁前发病,且病情严重。这些患者的致病基因多来自父方。而来自母方者,发病年龄在40~50岁。这种差异现在可以用基因组印迹加以解释。还有一种情况:Prader-Willi综合征(PWS)和Angelman综合征(AS)是两种不同的遗传病,但90%的病例都有15q11-13的缺失。这个关键区域相当于4Mb长度。此关键区域内与这两种疾病有关的基因是SNRPN基因。如果母方的这个区段被印迹,而父方这个区段由于缺失或突变失活,这时将表现为PWS;相反,如果父亲的这个区段被印迹,而母亲这个区段由于缺失或突变失活,则子女中表现为AS。到目前为止,已发现具有基因组印迹特点的基因至少有16个。

单亲二体

单亲二体的现象已如前述。这也是PWS和AS的原因之一。约20%的PWS是由母源性单亲二体引起。父源性引起的AS较母源性单亲二体引起的PWS为少。

X染色体失活

Lyon于1961年提出:①在哺乳动物及人类,正常雌性体细胞内只有一个X染色体具有生物活性,另一个呈现异固缩状态,无活性。异固缩的X染色体在有丝分裂间期表现为附于核膜上的巴氏小体(Barr body)。②X染色体的失活起始于受精后第三天的卵裂阶段,并于64~100细胞期完成。③失活的X染色体是父源性或母源性是随机的。但是,失活一旦发生,由此分裂生成的子代细胞均含父源性或母源性的失活X染色体。此学说被称为Lyon学说。

Lyon学说解释了一些X连锁遗传与孟德尔遗传不符的现象。例如,葡萄糖6磷酸脱氢酶(G-6-PD)缺乏症时,女性杂合子何以具有广泛表现度。因为女性杂合子的一条X是父源性,另一条是母源性。如果失活发生在带有突变G-6-PD的X染色体上,则女性杂合子外周血G-6-PD活性较高;反之,失活若发生在没有G-6-PD基因突变的染色体上,则将表现为外周血G-6-PD活性较低,即G-6-PD缺乏的女性杂合子是一个正常细胞与G-6-PD缺乏细胞的镶嵌体。可能由于生长优势的差异,不同杂合子个体可以表现出广泛的表现度,有的酶活性较高,甚至接近正常,有的酶活性可以较低,接近严重缺乏者。用特殊染色方法可以证明女性杂合子外周血是一个正常红细胞与G-6-PD缺乏红细胞的镶嵌体。而巴氏小体的数目观察,则可应用于性别鉴定和性染色体数目异常的辅助诊断。

近年研究证实失活中心位于Xq13,是失活的起始点。失活向X染色体两端延伸,最终使X染色体上大部分基因失去活性。但估计有100个左右的X连锁基因免于失活。因此,当X染色体发生非整倍体畸变时,可能会出现异常的X连锁表现型。其次,失活中心含有XIST基因。XIST能转录15kb大小的mRNA,属于非编码RNA(non-coding RNA),XIST能启动X染色体失活。失活中心还含有一个与XIST反义的称为TSIX的基因。此基因含45kb 的RNA,来源于XIST下游区15kb的DNA顺序。当X失活后,TSIX表达就被抑制,表明其功能可能与早期的X失活有关。DNA上CpG岛的甲基化和XIST基因调控是X染色体失活发生和维持的可能机制。

双基因遗传(digenic inheritance)

这是Kajawara等提出的一种特殊遗传方式。即一种遗传病的表达需要两个基因位点的突变。例如有一种视网膜色素变性需要11号染色体上的ROM1基因突变加上6号染色体上RDS基因突变,才能表现出疾病的症状。亦即患者是两个基因的复合杂合子。这种现象可能还见于其他遗传病,如α/β复合杂合子产出的中间型地中海贫血。这种情况常出现于多个不同基因导致的隐性遗传病,但某个个体同时携带两种不同突变的基因时,可能表现出疾病。

Knudson两次击中模式

这是Knudson提出的解释遗传性肿瘤的一种发病模式。Knudson认为,细胞恶性变需要两次,甚至两次以上的突变。第一次突变可能发生在生殖细胞或由遗传获得,而第二次突变则发生在体细胞。例如遗传性视网膜母细胞瘤(Rb)发病早,多为双侧性或多发性。解释是,患儿出生后全身体细胞都已经有了第一次突变,只要有一个视网膜母细胞再发生突变,这个细胞就会恶变为肿瘤细胞。即“两次突变说”。而非遗传性Rb,则需要在同一Rb细胞积累两次突变,才能恶变。这种概率极低,所以表现为发病率低、没有遗传性和多为单侧出现肿瘤的特点。研究还表明,曾经发生过一次突变的细胞,更容易发生第二次突变,这是遗传性Rb并不罕见的原因。另外,该基因如果并未发生第二次突变,而其他基因突变改变了该Rb细胞的生长和发育,也能发展为恶性细胞,称为基因外调节说。目前大多数肿瘤都没有明显的遗传基础可循,所以两次击中模式对解释部分肿瘤的发病机制有效。而其他肿瘤虽无明确的发病机制确证,但多因素(癌基因、肿瘤抑制基因、转移和抑制转移基因、环境因素等)、多阶段(经历良性和恶性转化的各种阶段)学说无疑是一个可以接受和继续探讨的学说。

有关理论在讨论白血病章节中将论述。

以上所列8种遗传现象(或许还有更多)可以看成是孟德尔遗传的修正或补充。

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