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人免疫系统的组成详解

免疫系统包括免疫器官、免疫细胞和免疫分子。

免疫器官

根据在免疫系统中所起作用的不同,将免疫器官分为中枢免疫器官(中枢淋巴器官)和周围免疫器官(周围淋巴器官)。

中枢免疫器官

中枢免疫器官有胸腺和骨髓。

  1. 胸腺(thymus):胸腺是细胞免疫的中枢,T细胞分化、发育和成熟的场所。
  2. 骨髓(bone marrow):骨髓是人类和哺乳动物体液免疫的中枢、所有造血细胞和免疫细胞也都来自骨髓中的多能造血干细胞。

周围免疫器官

周围免疫器官有淋巴结、脾和黏膜相关淋巴组织(MALT),以及免疫细胞的再循环。它们是T细胞和B细胞离开中枢免疫器官后定居的部位,是捕获抗原并启动获得性免疫应答的场所,并为维持淋巴细胞的再循环提供信号。病原体可以通过许多途径进入机体,并在任何部位造成感染,但密布机体的各种淋巴组织监视所有进入体内的病原体。不管感染发生在什么部位,抗原和淋巴细胞最终都将在周围淋巴器官相遇。大部分来自组织中感染部位的抗原被送到局部淋巴结;血液中的病原体则被脾滞留;黏膜相关的淋巴组织收集所有身体表皮、胃肠道及呼吸道黏膜部位的病原物质。

机体淋巴组织的分布

机体淋巴组织的分布

所有淋巴组织基本都按同一原则发挥免疫功能。捕获从感染部位引流来的抗原,将其递交给小淋巴细胞并刺激产生获得性免疫应答。淋巴组织不是静止的结构,而是根据是否有感染存在而发生戏剧性的变化,弥散的黏膜淋巴组织(如扁桃体)在感染反应过程中可以出现肿大,继之消退。在感染期间,淋巴组织结构按一定模式发生改变,如当B细胞受到抗原刺激并增殖时,淋巴结滤泡扩大,形成生发中心,随之发生我们所感觉到的淋巴结肿大。当感染被控制,病原体被排除后,该淋巴结又逐渐恢复正常大小。

一、淋巴结(lymph nodes)

为高度器官化的淋巴组织,位于淋巴系统的淋巴管汇集处。具有输入淋巴管和输出淋巴管,收集组织中的细胞外液,同时也将来自感染组织的抗原物质以及携带抗原的细胞带到淋巴结,在淋巴结中将这些抗原捕获。B淋巴细胞位于淋巴结的滤泡内,T淋巴细胞则广泛发布于周边的副皮质区,也称T细胞区。一些B细胞滤泡内含有生发中心,一旦B细胞接触到特异性抗原并与T细胞发生协同作用后,就在生发中心大量增殖。

二、脾

由红髓、白髓及边缘区组成。收集来自血液中的抗原,也收集和清除衰老的红细胞。脾的大部分结构是红髓,即处理红细胞的场所。淋巴细胞围绕在入脾小动脉周围而形成白髓,在每个白髓区域内,可划分为T细胞聚集的动脉周围淋巴鞘和B细胞聚集区。

三、黏膜相关的淋巴组织

包括呼吸道、肠道及泌尿生殖道黏膜固有层和一些器官化的淋巴组织,如扁桃体、阑尾以及小肠内的Peyer斑(Peyer patch)。Peyer小体是这些淋巴组织中最重要而且高度有序的结构,其中央部分为B细胞充斥的滤泡,与脾及淋巴结一样,滤泡中可出现生发中心,周围有相对少量的T细胞围绕。肠黏膜相关淋巴组织中有一种特殊的抗原转运细胞,称为M细胞(microfold cell),该细胞可将肠腔中的病原体转运到基底膜一侧的具有拱状结构中,这个拱状结构内含有大量的B细胞、少量T细胞及其他辅佐细胞,通过这些细胞的相互作用,B细胞分化成主要产生IgA的浆细胞,介导黏膜免疫应答。在呼吸道上皮也有类似的但更加弥散存在的淋巴细胞集合体,称为支气管黏膜相关淋巴组织。据估计,黏膜免疫淋巴组织包含了与身体其他部分同样多的淋巴细胞,并形成一道具有独特作用的细胞群。

四、免疫细胞的再循环

在骨髓和胸腺中发育成熟但未接触特异性抗原的小T、B淋巴细胞称为初始淋巴细胞;这些细胞连续不断地从血液循环中进入外周淋巴组织,然后又通过淋巴管返回到血液或在脾中直接回到血液;这种广泛的迁移和流动不仅可以使局部淋巴组织不断补充新的淋巴细胞,更重要的是,只有通过再循环,淋巴细胞及各种辅佐细胞才能广泛地接触抗原;当B细胞移行经过淋巴结时,一旦接触抗原,就会停留在淋巴结中,在一些活化的T细胞辅助下激活,产生免疫应答。抗原特异性淋巴细胞经过增殖分化后,作为效应细胞从输出淋巴管离开淋巴结,然后到达全身,发挥效应功能。

外周淋巴器官参与获得性免疫应答的启动,它不是一个静止的结构,它会随着感染的存在与否而发生戏剧性的变化,弥散的黏膜淋巴组织(如扁桃体)可能会在感染时出现肿大,继之消退。在感染期间,淋巴组织结构按一定模式发生改变,如当B细胞受到抗原刺激并增殖时,淋巴结滤泡扩大,形成生发中心,随之发生临床医生所感觉到的淋巴结肿大。当感染被控制,病原体被排除后,该淋巴结又逐渐恢复正常大小。

免疫细胞

免疫应答最基本的单位是免疫细胞。免疫细胞由大量不同类型及功能的细胞组成,包括淋巴细胞(T细胞和B细胞)、NK细胞、单核细胞/巨噬细胞(MФ)、树突状细胞(DC)、粒细胞和肥大细胞等。其中起核心作用的是淋巴细胞,故又称为免疫活性细胞。淋巴细胞决定免疫应答的特异性,是获得性免疫的基础,介导细胞免疫和体液免疫的主要成分。但无论是天然免疫或获得性免疫,无论是细胞免疫或体液免疫,都是多细胞参与和协同作用的结果。在整个免疫应答过程中,始终存在着细胞间的相互合作。

淋巴细胞在骨髓和胸腺中成熟,T、B淋巴细胞都来自骨髓中的多能干细胞,哺乳动物的B细胞在骨髓中分化成熟。T细胞的祖细胞从骨髓迁移至胸腺,并在其中分化、发育、成熟。成熟后,都通过血流迁入周围淋巴器官,分别定居在胸腺依赖区(T细胞)和非胸腺依赖区(B细胞)。并循着血流→组织→淋巴→血流的途径进行淋巴细胞再循环,分布全身,执行细胞免疫和体液免疫的功能。外周血中T细胞占淋巴细胞总数的60%~70%,B细胞占20%~25%。

T细胞

一、T细胞在胸腺中发育成熟

目前,对于T细胞分化发育的了解基本上来自小鼠的研究。胸腺基质细胞(如胸腺上皮细胞、DC、Mф等)、MHCⅠ类、Ⅱ类分子、胸腺激素和细胞因子(如IL-7等)构成T细胞发育的胸腺特定的内环境。T细胞在表达TCR-CD3复合物、T系特异性抗原CD4和CD8,获得识别抗原、介导特异性免疫应答和免疫调节功能之前,其分化发育过程主要分为双阴性、双阳性和单阳性三个时期。

胸腺不同部位的不同发育阶段的胸腺细胞

胸腺不同部位的不同发育阶段的胸腺细胞

1)双阴性期:进入胸腺的前体细胞位于胸腺包膜下,表达高水平的CD44,一个可能将此细胞靶向胸腺的归巢受体。这些细胞同时也表达CD117(干细胞因子受体c-kit)和CD127(IL-7R),以促进其存活和生长。继之,它们上调CD25(IL-2Ra)表达,此时称为原T(pro-T)细胞。随后CD44和CD117表达下调,但CD25继续高表达,并进入前T(pre-T)细胞阶段。这时,这些大的胸腺细胞发生增殖,但它们尚不表达CD4和CD8分子,为双阴性细胞。此时,TCR和CD3也都阴性,既不能识别抗原也不具有任何功能。但在双阴性后期,CD2分子开始表达,直到T细胞生命的全过程。

2)双阳性期:随着在胸腺内的发育,双阴性细胞向胸腺皮质移动,其TCR的β链基因首先开始重排。继之TCR的α链前体(pre-TCRα链或pTα)表达,pTα与TCRβ形成异二聚体,此时的TCR称为前TCR(pre-TCR,pTCR,由pTα和β链组成),CD25表达到此停止。在T细胞发育过程中,β链的表达与否是一个决定T细胞命运的重大事件,一旦TCRβ表达,T细胞就得以继续发育,否则分化停止,导致TCRβ-T细胞死亡。同样,T细胞如不能表达pTα及pTCR,则T细胞的分化也会受阻,发生细胞凋亡和克隆清除。pTα及pTCR的表达促进了T细胞进一步分化,并诱导了CD4和CD8分子表达,成为双阳性T细胞。同时也进一步促进了TCR的表达。此时,TCRα链发生重排,新合成的TCRα链取代了pTα,形成了一个成熟的αβTCR复合物。这时,pTα停止表达,而早期体积大的活动状态的CD4+/CD8+T细胞变为小的休止状态的CD4+/CD8+ T细胞。在此转变过程中,>95%的双阳性T细胞发生凋亡,剩下不到5%的双阳性细胞继续向下分化发育。此时的双阳性T细胞仍不能识别抗原,也不具有任何功能。但在双阳性细胞后期短暂表达CD24分子,意义尚不清楚。

3)单阳性期:双阳性T细胞在胸腺中还需再经过二次选择,在胸腺中受到抗原刺激的影响,接受“再教育”,才能分化为CD4+或CD8+单阳性T细胞,同时表达TCR-CD3复合物。这是一类成熟T细胞,能识别抗原、介导免疫应答并参与免疫调节。T细胞一旦成熟,即随血流离开胸腺进入周围淋巴器官和外周血。

αβT细胞发育的阶段与T细胞表面分子表达的相关性

αβT细胞发育的阶段与T细胞表面分子表达的相关性

根据细胞表面分子的变化识别不同成熟阶段的胸腺细胞

根据细胞表面分子的变化识别不同成熟阶段的胸腺细胞

二、αβT细胞在胸腺中的选择

为了实现对自身MHC的限制和自身耐受,双阳性αβT细胞还需要在胸腺中经过二次选择过程。

1)阳性选择:双阳性T细胞在胸腺皮质、髓质交界处与胸腺基质细胞表面的MHCⅠ类、Ⅱ类分子及其他因子相互作用,其αβTCR能识别MHCⅠ类、Ⅱ类分子。能与MHCⅠ类、Ⅱ类分子结合的T细胞克隆均被选择,进一步分化为单阳性细胞,此为阳性选择。阳性选择时,双阳性T细胞的αβTCR如果与MHCⅠ类分子作用,其CD8分子表达上调,CD4表达下调,直到完全抑制,最终分化为CD8+T细胞;如果与MHCⅡ类分子作用,CD4分子表达上调,CD8分子表达下调,直到完全抑制,最终分化为CD4+T细胞。而那些不能识别、结合MHC分子的T细胞则发生凋亡而被克隆清除。通过了阳性选择的单阳性T细胞具有识别结合MHC分子的能力,并在识别抗原时显示MHC限制性。MHC限制性是成熟T细胞的一个重要生物学特性。

2)阴性选择:尽管上述CD4+T细胞或CD8+T细胞通过了阳性选择,但是它们既包括识别外来抗原的特异克隆,也包括与自身抗原反应的克隆,故必须在胸腺中经过再次选择。那些对胸腺基质细胞表面的MHC分子或MHC自身抗原肽有过高亲和力的T细胞克隆,可发生细胞凋亡而被清除。只有那些与MHC分子呈现低亲和力及那些不能识别自身抗原肽的T细胞克隆才被留下,进一步分化成为成熟T细胞,此即为阴性选择。通过阴性选择,机体免疫系统清除了自身反应性T细胞克隆,因此不与自身组织抗原起反应。这是成熟T细胞又一重要的生物学特性,称中枢耐受。

三、T细胞抗原受体(TCR)和CD3分子是T细胞特异性标志之一

T细胞以此识别抗原和介导免疫应答。TCR的抗原识别特异性显示在细胞克隆水平,即同一克隆的T细胞具有结构相同的TCR分子,识别同一抗原决定簇(T细胞表位)。在一个体内,胚系基因在个体发育过程中发生基因重排,产生了多样性极其丰富的TCR谱系,或称为受体库,使每个个体产生对周围环境中数量极大的病原体(抗原)进行识别和应答的巨大潜力。

TCR分子有两类,一类由γ、δ两条肽链组成,在T细胞分化发育中首先表达,称为TCR1,占外周血中T细胞约5%~10%;另一类由α、β两条肽链组成,表达稍晚,称为TCR2。约占外周血中T细胞的90%~95%。

CD3分子是成熟T细胞又一特异性表面标志,它和TCR一起形成TCR-CD3复合物,共同在T细胞表面表达。下面以TCR2为例简述TCR、CD3分子和TCR基因的关系。

1)TCR:TCR为异二聚体,由α链和β链组成,每条链可分为可变区(Vα、Vβ)、恒定区(Cα、Cβ),跨膜区和胞质区。TCR和B细胞抗原受体(BCR,即膜型免疫球蛋白,mIg)一样,属免疫球蛋白超家族(IgSF)。V区是TCR识别和结合抗原的特异性部位。Vα、Vβ各有3个高变区,也称互补决定区(CDR),即CDR1、CDR2和CDR3,以CDR3变异最大,直接决定了TCR的抗原结合特异性。TCR在识别MHC-抗原肽复合物时,CDR1和CDR2识别MHC分子抗原结合凹槽中由α螺旋组成的侧壁,而CDR3则直接与抗原肽相互作用。最近有报道,CDR1和CDR2也部分参与对抗原的识别。此外,TCRVβ上还存在CDR4,是TCR识别超抗原(SAg)的部位。

TCR的特点是胞质区特别短,分别只有5个(α链)和4个(β链)氨基酸残基。在α和β链跨膜区中分别含有2个和1个带正电荷的氨基酸,可与CD3分子跨膜区中带负电荷的氨基酸非共价结合,形成TCR-CD3复合物。

2)CD3分子:CD3分子为4条各异的肽链:γ、δ(注意不要与TCR的γ、δ混淆)ε和ζ组成三种不同的二聚体(γε、δε和ζζ、少数为ζη)。每条肽链均属IgSF成员,由胞外区、跨膜区和胞质区组成。CD3分子的结构特点为胞质区特别长,尤其是ζ和η链的氨基酸残基数分别为113个和155个。CD3的每条肽链的胞质区都有1~3个(CD3γ、δ、ε各1个,CD3ζ有3个)免疫受体酪氨酸激活基序(ITAM),是转导抗原刺激信号所必需的,尤其是ζ链分子ITAM的磷酸化,对T细胞的活化尤为重要。

如上所述,TCR-CD3为抗原受体复合物系统,其中TCR负责识别和结合抗原,而CD3则将TCR接受的抗原刺激信号通过6条肽链的胞质区经ITAM转导至细胞内,使T细胞活化(下图)。

3)TCR基因:αβTCR和γδTCR基因分别位于第14号和第7号染色体。和Ig一样,每条肽链均由可变区(V区)基因和恒定区(C区)基因编码;V区基因需经过基因重排,才具有转录、表达功能。每个T细胞均有TCR的α链、β链、γ链和δ链基因。在分化过程中,γ和δ链的基因首先发生重排和表达,α和β链基因重排稍晚。一旦γ和δ链基因重排成功并开始表达,此时,α和β链基因重排就被抑制。故对于每一特定的T细胞,或表达γ、δ链(TCR1)或表达α、β链(TCR2)。然而,大多数T细胞不表达γδTCR而是表达αβTCR。

T细胞受体复合物由TCR和CD3组成

T细胞受体复合物由TCR和CD3组成

在未分化成熟的前T细胞中,TCR基因以胚系基因存在,由多个相互分隔的基因小片段组成,其中Vα基因由V和J片段组成;Vβ基因由V、D和J片段组成,这些片段又包括若干小片段。它们在T分化前处于分隔状态,无转录活性,需经基因重排,才具有转录、表达功能。一旦完成基因重排,TCR基因即开始转录和表达,T细胞得以继续分化。如果TCR基因不能成功地进行重排,即无法表达TCR,就不能识别抗原,无免疫功能,不能进一步分化成熟,而会发生凋亡被清除。TCR的V基因重排只发生在T细胞分化的早期,因为特异性重组酶的活性只出现在早期,具有严格时限性和组织细胞特异性。故T细胞在分化成熟过程中只能进行一次有效的基因重排,保证一个T细胞克隆只能表达一种特异性TCR,只显示一种抗原识别特异性。TCR基因的重排为一随机的过程,不同T细胞经过基因重排,可表达不同特异性的TCR,显示各自的克隆特异性,在个体水平则呈现出丰富的多样性。

TCR的多样性由α链和β链V区基因决定,Vα和Vβ各有3个CDR,但只有CDR3直接和抗原相互作用,故TCR的多样性主要由CDR3决定。从基因水平分析,CDR1、CDR2仅由V基因片段编码,而Vβ的CDR3由V、D、J 3个基因片段编码,Vα的CDR3则由V、J两个基因片段编码。多个基因片段编码增加了CDR3的变异,加之重排过程中的N区核苷酸插入和连接随机性也集中在CDR3区,这些都丰富了CDR3的多样性。再加上α链、β链的多种组合,使得个体产生容量巨大的TCR谱,通过TCRV区体现出来。最终TCR多样性(个体水平)可达到1015~1018,赋予个体识别抗原(主要为病原体)和应答能力几乎是无限的,保证机体在多变环境中适应、生存和种系延续。

四、T细胞亚群

T细胞为异质性群体,不同群体细胞具有不同的表面标志和功能。前已提到,根据表达TCR的不同,T细胞分为γδT细胞(表达TCRl)和αβT细胞(表达TCR2);根据表面标志和功能,αβT细胞可分为CD4+T细胞和CD8+T细胞;根据分泌细胞因子和介导的免疫功能,CD4+T细胞又可再分为Th1细胞和Th2细胞;根据功能不同,CD8+细胞可分为细胞毒性T细胞和抑制性T细胞。此外,还有一种除了表达T细胞标志外,也表达NK细胞一些标志的独特T细胞-N/K T细胞。

1)γδT细胞:γδT细胞是一个独特的免疫细胞群。人类γδT在外周血淋巴细胞中仅占0. 5%~5%,在胸腺/脾/淋巴结中的比例更低,但在人小肠上皮间淋巴细胞中占10%~18%,在人大肠上皮间淋巴细胞比例高达25%~37%。这种分布提示了γδT细胞可能在黏膜免疫中起到重要的作用。人类TCRγ位于第7号染色体短臂(7p14-15),基因长约160kb,由Vγ区、Jγ区和Cγ区构成,TCRδ基因位于第14号染色体长臂(14q11-2)的TCRα基因区内。小鼠的TCRγ和TCRδ基因分别位于第13号和14号染色体。成熟的γδT细胞与αβT细胞一样表达CD2、CD3、CD5、CD7、CD11b、CD16、CD25、CD28及CD45等。一部分γδT细胞表达CD8+,但是CD4+的γδT细胞非常罕见。在不同的组织及不同的亚型中γδT细胞的表达是不同的:在外周血、脾及淋巴结中大多数γδT细胞表型是TCRγ9+/δ2+CD4-CD8-(CD4CD8双阴性);在黏膜上皮组织,表型多为TCR 非γ9+/δ1+CD4-CD8±,在上皮间淋巴细胞中主要表达CD8+Vδ1。γδT细胞识别抗原时,一般不识别多肽-MHC分子复合物,对多肽抗原识别不需要MHC分子限制。γδT细胞能直接识别的抗原主要是应激抗原(stress antigen)、磷酸化抗原以及热激蛋白的同源分子。

2)应激抗原:应激抗原的表达反映了细胞被感染或者发生了转化,主要包括非经典MHCⅠ类分子、感染细胞表达的热休克蛋白(HSP)、异常表达于感染的脂类抗原-CD1分子复合物,以及某些病毒蛋白或表达于感染细胞表面的病毒蛋白,如疱疹病毒和牛痘病毒蛋白等。应激抗原主要由上皮γδT细胞识别,由此构成机体免疫防御的第一道防线。磷酸抗原主要由人外周血中δT细胞亚群Vγ9/Vδ2的基因片段所识别,主要包括磷酸化代谢产物和分枝杆菌提取物的小分子量组分,如磷酸化核苷酸复合物和异戊烯焦磷酸盐。活化的γδT细胞具有多种生物学功能:

  1. γδT细胞可释放细胞毒性效应分子:如穿孔素、颗粒酶以及分泌IFN-γ,识别和杀伤被某些病毒和寄生菌感染的靶细胞、一些表达HSP和异常表达的CD1的靶细胞,最终清除感染细胞和病原微生物。
  2. γδT细胞可以产生IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IFN-γ、IFN-α等多种细胞因子,参与免疫调节,增强机体非特异性免疫防御功能。
  3. Vγ9/Vδ2细胞对多种肿瘤系包括对NK细胞敏感和对NK细胞不敏感的肿瘤细胞具有杀伤溶解作用。
  4. 参与自身免疫病的发病。自身免疫病的发生正是由于正常组织细胞γδTCR的天然配体表达上调,γδT表面抑制性受体KIR的表达下调,从而打破了原有免疫耐受。

3)αβT细胞:αβT细胞是体内最主要的T细胞群,占外周血T细胞总数的90%~95%。识别MHC分子递呈的抗原肽,属MHC限制性T细胞。其主要功能是介导细胞免疫和参与免疫调节(如辅助B细胞产生抗体等)。

4)CD4+T细胞和CD8+T细胞:αβT细胞又分为两个重要的亚群,即表达CD4分子的CD4+T细胞和表达CD8分子的CD8+T细胞。这两群细胞在如何识别抗原以及介导调节和效应功能上完全不同。CD4+T细胞称为辅助性T细胞(Th),受MHCⅡ类分子约束,识别MHCⅡ类分子递呈的抗原肽,激活后发挥辅助调节功能。CD8+T细胞称为细胞毒性T细胞(CTL或TC),受MHCⅠ类分子约束,识别MHCⅠ类分子递呈的抗原肽,激活后行使杀伤功能。但在某些情况下CD4+T细胞和CD8+T细胞亦可分别识别由MHCⅠ类和MHCⅡ类分子递呈的抗原肽。而且,CD4+T细胞和CD8+T细胞的表型和功能间的关系也并不是绝对的,少数CD4+T细胞具有与CTL相同的细胞毒性效应;有的CD8+T细胞亦具有与Th相同的辅助调节功能。

5)Th1细胞和Th2细胞:从胸腺中迁出的天然CD8+T细胞,即使它们还没有表现出任何效应细胞功能时,也已定向要成为细胞毒性T细胞(CTL)。然而,天然CD4+T细胞的情况要复杂得多,它们将根据所遇到的细胞因子等因素的作用而继续向下分化。1986年Mosmann等首先发现,根据分泌细胞因子种类的不同可将小鼠CD4+Th细胞分为Th1和Th2两个亚群。Th1细胞优势分泌IL-2、IFNγ、TNFβ,介导细胞免疫;Th2细胞则主要分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、TGFβ和IL-13,介导体液免疫。

1991年Romagnani证实人类也存在Th1和Th2两个亚群。Th1和Th2都来源于同一前体细胞Th0-未致敏的天然(naive)CD4+T细胞(下图1)。Th0经抗原致敏后,再接受第二信号的刺激,即向Th1或 Th2分化。这一分化受多种因素调控,其中主要依赖于细胞因子IFNγ、IL-12和IL-4的诱导。IFNγ和IL-12促使Th0分化为Th1细胞;而IL-4则促使Th0 向Th2分化(下图2)。不同的抗原呈递细胞(APC)和不同的抗原剂量等也影响Th0细胞的分化方向。当APC为单核巨噬细胞或者DC,且细胞表面呈现高浓度抗原时,Th0趋向于Th1分化;当APC为B细胞,出现低浓度抗原时,Th0则分化为Th2细胞。最近研究还显示,DC类别也影响Th0分化,DC1主要诱导Th0向Th1分化;DC2则使Th0分化向着Th2。此外,表达在APC上不同的协同刺激分子也影响Th0的分化,B7-1(CD80)可促进Th0分化趋向Th1细胞;而B7-2(CD86)则促进Th0分化趋向Th2。新近研究还认为,实际上,Th1和Th2细胞是机体在特定抗原刺激下诱发产生细胞因子,使Th细胞发生极化(polarized)的结果,Th1/Th2是极化性群体,且具有一定程度可塑性,如产生IFNγ的Th1细胞可经反复刺激而转变为产生IL-10的Th2。一般来说,Th1向Th2极化较容易,而Th2向Th1极化则相对困难。

CD4T细胞分化阶段

图1 CD4T细胞分化阶段

病原体诱生的细胞因子影响CD4天然T细胞分化为不同的效应T细胞亚群

图2:病原体诱生的细胞因子影响CD4天然T细胞分化为不同的效应T细胞亚群

总之,在复杂的免疫系统中,Th1/Th2是一对重要的调节细胞,通过各自分泌的细胞因子互为调节和抑制。

两个CD4T细胞亚群产生互为阴性调节的细胞因子

两个CD4T细胞亚群产生互为阴性调节的细胞因子

IFN-γ可下调Th2的分化和功能,而IL-4、IL-10和TGF-β对Th1起抑制作用(上图)。在正常情况下,体内这两类细胞因子处于动态平衡状态。Th1细胞通过分泌的细胞因子,参与迟发型超敏反应(DTH)、CTL成熟、单核巨噬细胞活化、NK细胞激活、抗病毒、抗肿瘤和抗胞内病原体感染。Th2细胞则借助其产生的细胞因子辅助B细胞产生抗体、参与Ⅰ型超敏反应、抗胞外菌感染,并与嗜酸性粒细胞生长和免疫耐受形成有关。因此,Th1/Th2细胞的优势变化直接影响机体免疫状态,且与疾病的发生、发展和转归密切相关。目前,已有一些Th1/Th2模式与疾病关联的报道。研究发现,脑胶质瘤、非小细胞肺癌、卵巢癌、肾癌、绒癌、直肠癌、黑色素瘤及淋巴癌等患者外周血淋巴细胞和肿瘤浸润淋巴细胞中,均发生Th2型细胞因子漂移现象。推测,由于介导体液免疫的细胞因子的优势变化,抑制了机体的细胞免疫功能,从而导致恶性肿瘤的发生,并认为Th2型细胞因子占优势是肿瘤免疫逃逸的机制之一。又如麻风杆菌是胞内感染菌,能诱导Th1型应答的患者往往病情容易控制,预后较好,但有些患者却出现Th2型反应,病情容易恶化,形成瘤型麻风病,预后也差。

Th1激活的巨噬细胞具有高效杀菌能力

Th1激活的巨噬细胞具有高效杀菌能力

Th2细胞刺激结合了抗原的B细胞增殖分化

Th2细胞刺激结合了抗原的B细胞增殖分化

近来的大量研究结果还揭示,在同种移植中,Th1细胞参与排斥反应,而Th2细胞通过下调Th1细胞的功能促进移植耐受。胎儿对母体是半同种异体移植物,母体对胎儿的非己抗原会产生免疫应答。若这一应答以Th2为主,妊娠能正常进行,胎儿不会被排斥。如母体产生的是Th1为主的免疫应答,则胎儿容易被排斥,造成流产。综上所述,自从发现Th1/Th2亚群以来,对机体免疫系统如何发挥作用有了较前更多的了解,不适当的细胞因子优势模式不能达到清除抗原、治疗疾病的目的。然而,一种抗原(如病原体)最终激发的是Th1还是Th2型应答却受多种因素制约。因此,对Th1和Th2细胞的研究,不仅有助于阐明疾病的发病机制,并为开展诊断治疗及疗效考核提供了一个客观指标,对于如何运用免疫调节,干预细胞因子网络模式提供了新的思路。

目前,区别Th1和Th2细胞主要是用RT-PCR和ELISA的方法检测它们释放的细胞因子。前已提及,Th1主要分泌IL-2、IFNγ和TNFβ,而Th2则以产生IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-13和TGFβ为主。另外,IL-12Rβ2亚单位有可能成为除细胞因子以外能鉴定Th1细胞的表面标记。已知IL-12能诱导Th0向Th1转化,因此Th0是否能表达IL-12R是决定其能否向Th1分化的关键。IL-12R有两个亚单位β1和β2,IL-12Rβl在Th1和Th2上都存在,但IL-12Rβ2仅表达在Th1细胞上。

近年发现还存在Th3细胞,主要分泌TGFβ,对Th1和Th2细胞都有抑制作用,Th3主要在黏膜免疫中起作用。Th1和Th2还分泌IL-3和GM-CDF。下表为Th细胞亚群的主要特征。

CD4+T细胞亚群的主要特点

CD4+T细胞亚群的主要特点

6)细胞毒性T细胞:细胞毒性T细胞(CTL/TC)CD8阳性,是免疫应答的主要效应细胞之一,可特异性杀伤靶细胞,在肿瘤免疫和抗病毒感染免疫中发挥重要作用。CD8+CTL在体内以非活化的前体细胞(CTL P)也称为天然(naive)CD8+细胞,它必须经过抗原激活,并在Th1细胞协同作用下才能分化发育为效应CTL。CTL的活化同样需要双信号(下图)。第一信号来自TCR特异性识别靶细胞膜上MHCⅠ类分子-抗原肽复合物,并通过CD3分子参与抗原识别信号传递。第二信号来自CTL细胞膜上各种辅助分子如CD28、CD2、CD11a/CD18(LFA-1)和靶细胞表面相应配体分子如CD80、CD58 (LFA-3)和CD54(ICAM-1)等的结合。此外,活化的CTL还需要在活化的CD4+T细胞(Th1)分泌的IL-2等细胞因子作用下,才能分化为效应CTL。CTL杀伤靶细胞有多种机制,但主要有两种,即分泌型杀伤和非分泌型杀伤。分泌型杀伤为CTL与靶细胞接触后,释放穿孔素、颗粒酶、多种丝氨酸酯酶、TNF相关蛋白(LeuLaLexin)等一系列杀伤物质,发挥杀伤作用,然后CTL便与靶细胞迅速分开,去杀伤下一个靶细胞。非分泌型杀伤包括FasL途径和TNF途径。CTL表达Fas配体(FasL),当FasL与靶细胞上的Fas分子结合时,可活化凋亡途径,使靶细胞死亡。CTL还可分泌TNF-α,通过与靶细胞表面相应受体结合起到细胞毒作用。此外,激活的CTL可分泌淋巴毒素(LT),也称TNFβ,可直接引起靶细胞溶解。总之,CTL通过多种机制,相互协作共同杀死靶细胞,为机体细胞免疫提供特异、高效的杀伤效应。

一些CD8T细胞应答需要CD4T细胞辅助

一些CD8T细胞应答需要CD4T细胞辅助;CD40L= CD154 4-1BB = CDW137

天然CD8T细胞能被提供第一和第二信号的APC(DC)直接激活

天然CD8T细胞能被提供第一和第二信号的APC(DC)直接激活

除细胞毒性效应外,CTL还可分泌GM-CSF、IL-2、IL-4、IL-5、IL-8、IL-10和IL-16等细胞因子和趋化因子,参与免疫调节功能和介导炎症反应。CTL也可分为不同的亚型——TC1和TC2,分泌不同的细胞因子,发挥免疫调节功能。

7)抑制性T细胞:抑制性T细胞(Ts)原也列入CD8+T细胞。但多年来一直未能找到Ts特有的表面标志,也难以在体外建立专门具有免疫抑制的Ts细胞克隆,因此认为,T细胞的抑制活性可能只是在一定条件下通过各自分泌的细胞因子互为抑制结果。

8)自然杀伤T细胞(natural killer T cell,NKTC):NKT细胞是近年来在鼠和人类发现的一类独特的T细胞亚群。它们除了表达T细胞的标志外,还表达NK细胞的一些标志。NKT细胞可能产生于胸腺,占血中T细胞的比例<1%。它的表型大多数为CD4-CD8-NKT细胞,其次为CD4+NKT细胞,少数为平CD8+NKT细胞。TCR多数为αβ型(TCR2),少数为γδ型(TCR1)。NKT细胞识别抗原不受MHC限制,也不识别蛋白质抗原。人类NKT细胞主要识别由CD1d分子递呈的脂类抗原,因此它的活化具有CD1限制性。

NKT细胞的生物学功能有:①免疫调节作用,NKT细胞激活后能大量分泌IL-4、IL-13、IFN-γ、GM-CSF和其他细胞因子和趋化因子,IL-4可以诱导CD4+Th0向CD4+Th2分化以及在随后的IgE类别转换中发挥重要作用。细胞因子IL-4/TNF-γ的作用,使得NKT细胞成为天然免疫和获得性免疫之间的一类承上启下的调节细胞。②细胞毒作用,NKT细胞活化后具有NK细胞相似的细胞毒活性,可以裂解NK细胞敏感的靶细胞如YAC-1细胞。与细胞毒相关的效应分子包括:穿孔素、FasL以及IFNγ。最近研究发现,NKT细胞缺陷的CD1-/-小鼠可以抵抗ConA诱导的肝脏损害,如将正常小鼠NKT细胞输入给CD1-/-小鼠,可恢复CD1-/-小鼠对ConA的敏感性。另有研究发现,NKT细胞缺陷的CD1-/-小鼠可以抵抗变态反应性脑脊髓炎的发生,认为NKT细胞可能参与自身免疫性疾病的发生和发展。

B细胞

B细胞来源于骨髓,在骨髓内环境中、无抗原影响的条件下,经历从骨髓干细胞、B祖细胞、前B细胞、未成熟B细胞、成熟B细胞的分化,这一阶段称为B细胞分化的非抗原依赖期。成熟B细胞从骨髓经血流进入周围淋巴器官,只有与抗原相遇才能进一步分化为浆细胞,分泌抗体,这一阶段称为抗原依赖期。同T细胞一样,B细胞在分化成熟过程中也必须经过克隆选择。不同的是,B细胞先在中枢免疫器官——骨髓中进行阴性选择,清除自身反应性B细胞克隆,产生自身耐受。随后在外周淋巴器官中,成熟B细胞受抗原刺激后,Ig基因发生体细胞高突变,加上抗原选择后,留下了表达高亲和力BCR细胞克隆,此称为亲和力成熟,亦有称为B细胞阳性选择。

B细胞的主要功能是产生抗体,介导体液免疫。B细胞还是重要的专职抗原递呈细胞,能摄取、加工和递呈抗原,同时还能分泌多种细胞因子,如IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IFN、TGFβ、TNF、LT等参与免疫应答调节。

B细胞对抗原识别是由B细胞抗原受体(BCR,即膜型免疫球蛋白,mIg)和相关分子Igα (CD79a)和Igβ(CD79b)组成的BCR-Igα/Igβ复合物(类似T细胞的TCR-CD3复合物)完成的。BCR在对抗原识别中往往发生BCR和抗原交联,交联的结果,使多种参与抗原识别和信号转导的跨膜分子发生多聚作用,包括BCR-Igα/Igβ和辅助受体CD21、CD19、CD81以及CD45分子的聚合。这一点和T细胞识别抗原时发生TCR-CD3、辅助受体(CD4/CD8)和CD45的聚合作用十分相似。B细胞激活除了抗原与BCR结合传递第一信号外,还需要第二信号。第二信号主要由T细胞提供,包括活化T细胞表达CD40L(CD154)与B细胞上的CD40结合,以及活化T细胞分泌的细胞因子IL-4与B细胞表面的IL-4R (CD124)结合,当然这主要涉及T、B细胞的相互作用。B细胞对胸腺依赖抗原(TD)和非胸腺依赖抗原(TI)均可产生应答,但机制不同。只有对TD抗原的应答才会形成生发中心,其中的B细胞才经历体细胞突变、亲和力成熟、抗原选择、抗体类别转换以及记忆细胞生成等过程。因此,对TD抗原的特异性体液免疫应答在机体防御外界抗原入侵方面起着重要的作用。

被抗原激活的B细胞可能有三种结局:一是增殖分化为浆细胞、产生抗体,发挥体液免疫正向效应;二是成为不能产生抗体的无能细胞;三是因活化诱导而发生凋亡。

自然杀伤细胞

自然杀伤细胞(natural killer cell,NK细胞)属于淋巴细胞谱系。因其无需抗原致敏就具有细胞毒性效应而得名。NK细胞不表达T、B细胞特有的表面标志,如TCR、CD4、CD8、BCR、CD19、CD20等分子,因此曾被称为裸细胞(null cell)。NK细胞体积较大,胞质中含有大的嗜天青颗粒,故又名大颗粒淋巴细胞(LGL)。

NK细胞来源于骨髓前体细胞,在骨髓或胸腺中成熟。NK细胞主要分布于外周血和脾,在外周血中占淋巴细胞总数的5%~20%,在其他淋巴器官中极少。人类NK细胞主要表达CD16 (FcγRⅢ)、CD56、CD57、CD59、CD94、CD11b、LAK-1等分子,此外,部分NK细胞CD2、CD3和CD8阳性。

NK细胞是机体天然免疫力的重要效应细胞,其杀伤靶细胞不受MHC约束,是机体抗肿瘤免疫和抗病毒感染的第一道防线。近年来,发现、分离和鉴定了一组能调节介导细胞毒反应的细胞表面受体,统称为杀伤细胞抑制性受体(killer Ig-like receptor,KIR),其配体为HLAⅠ类分子,它们可以是经典的HLA A、HLA B或HLA C某些等位基因的产物,也可以是非经典的Ⅰ类分子HLA G。人类NK细胞的KIR也属IgSF,带有2~3个Ig样结构域的分子,分别称为KIR2D (P58)、KIR3D(P70)及两个KIR3D结合形成的同源二聚体(P140)。它们共同的特征是每条肽链的胞质区末端都含有两个免疫受体酪氨酸抑制基序(ITIM)。当KIR与配体结合时,ITIM发生酪氨酸磷酸化,产生负调节信号,抑制NK细胞杀伤活性。人类NK细胞另一个抑制性受体为CD94/NKG2A,配体为非经典的HLA E及其递呈的九肽。CD94和NKG2A为异二聚体,属C型凝集素(C lectin)家族。该异二聚体中的NKG2A分子胞质区有2个ITIM,CD94无此结构,但起分子伴侣作用,是该二聚体的表达和功能不可缺少的。

KIR在NK细胞和某些CTL表面表达。细胞表面HLAⅠ类分子的表达程度和KIR介导的细胞毒反应呈负相关。即HLAⅠ类分子的正常表达(这是正常情况)可以保护该细胞免受NK细胞的攻击,即NK细胞对表达HLAⅠ类分子的正常细胞无杀伤作用。已知MHC分子(人类为HLA)负责将细胞内抗原递呈给TCR,启动获得性免疫应答,行使免疫监视功能。但某些病原体或肿瘤细胞为了逃避监视,可以下调所感染的细胞或恶变细胞MHC分子的表达,使机体淋巴细胞不能识别及杀伤它们。正是由于NK细胞的存在,这类MHCⅠ类分子表达异常或不表达的细胞(如病毒感染细胞或肿瘤细胞)就成了NK细胞杀伤的靶细胞。这就是NK细胞对MHCⅠ类分子表达下调的细胞所起的免疫监视作用。在免疫防御和免疫监视中,如何区别“自我”和“非我”,对监视和杀伤肿瘤细胞、病毒感染的细胞以及清除非己细胞中,CTL和NK细胞同样重要,是互补的两种手段,分别构成了机体的第一道和第二道免疫杀伤防线。T细胞通过TCR识别与自身MHC分子结合(递呈)的抗原肽,并被其激活。相反NK细胞搜寻、攻击缺乏“自我”(MHCⅠ类分子)的细胞,被其激活并杀伤它们。NK细胞在对已被损伤或不表达自身MHCⅠ类分子,从而逃脱了T细胞监视的有病细胞进行识别并消灭它们,起着独特的作用。这种重要的生物学现象已为大量研究所证实,是目前广为接受的“丧失自我”(missing self)的学说。至于某些CTL表达KIR的意义,可能是下调这些CTL的功能。同样,由于KIR可能抑制CTL的杀伤活性,也可能抑制CTL介导的抗肿瘤免疫和抗病毒感染免疫,从而削弱机体的免疫功能。

研究还发现,在生理条件下,胎盘滋养层细胞高表达HLA-G/HLA-E分子,从而使抑制性受体激活,有利于保护胎儿在分娩前不会因NK细胞的杀伤作用而被母体排斥。

人类NK细胞还表达另一类杀伤细胞激活性受体KAR。KAR也分两类,由一个称为DAP12的同源二聚体跨膜分子分别和上面提到的两类KIR分子结合而成。由于DAP12分子胞内段带有ITAM(免疫受体酪氨酸激活基序),这时KIR 和NKG2A分子内的ITIM不再存在,即从抑制性受体转变为激活受体。因此,NK细胞的杀伤活性是受其表面的KIR和KAR相互调节的。此外,NK细胞还有另一类激活性受体FcγRⅢ(CD16),可以和IgG3等结合,介导ADCC(抗体依赖细胞介导的细胞毒性),但此类受体不受KIR调节。

细胞因子可以影响NK细胞的活性,如IL-2 和IFNγ可以促进NK细胞分化,上调其活性;TGFβ则通过上调KIR表达而抑制NK细胞的杀伤活性。激活的NK细胞可释放IFN-γ、TNF-α、TNF-β(LT)、GM-CSF、IL-3、IL-8等杀伤靶细胞和参与免疫调节。NK细胞通过颗粒胞吐杀伤靶细胞的机制与CTL相似,因NK细胞胞质内同样含有大量穿孔素和粒酶的颗粒。

树突状细胞

自20世纪90年代中期树突状细胞(DC)体外培养获得成功以来,对DC有了更多的了解。现在人们逐渐认识到DC可以通过多种细胞在体内外培养形成,且为异质性。DC可以调控免疫应答,是目前发现的最强的APC,在机体免疫系统中发挥重要的作用。DC表面有许多树状突起,细胞质内无溶酶体、吞噬体。成熟DC具有活跃的运动能力,无或仅有弱的吞噬功能,缺乏持久的黏附玻璃或塑料的能力。

人体内的DC可分为两类:DC1和DC2。DC1的前体细胞是外周血中的单核细胞。当外周血单核细胞在GM-CSF和IL-4的培养条件下,可产生不成熟的DC1,或者外周血的单核细胞经过内皮细胞迁移、发生吞噬作用后也可形成不成熟的DC1,这些不成熟的DC1经CD40L或病原微生物产物如内毒素或TNF-α刺激后,便可成为成熟的DC1,也称为髓系DC(MDC)。MDC可分化发育为单核巨噬细胞。DC2的前体来源于CD4+CD3-CD11c-的淋系细胞,在IL-3的培养条件下成为不成熟的DC2,同样在CD40L刺激下,形成成熟的DC2,称为淋系DC、LDC,可分化发育为淋巴细胞。DC1和DC2之间的关系还不清楚,是否来自同一前体细胞尚未知。此外,滤泡树突状细胞(FDC)的起源又有别于DC1和DC2,三类DC的组织分布、表型和功能也不相同。

MDC的成熟主要经历两个阶段。未成熟时分布于各种组织器官,位于抗原入侵的部位。通过吞噬、受体介导的内吞和巨胞饮作用摄取抗原,但此时的DC只表达低水平的MHC和B7分子,不能激活未致敏T细胞。不成熟DC一旦捕获抗原后,便获得了促使其成熟的信号,它们通过输入淋巴管进入局部淋巴结,分化为成熟DC,并发生一系列变化,包括丧失吞噬能力、细胞表面MHC分子表达明显上调,协同刺激分子B7-1 (CD80)、B7-2(CD86)、CD40和多种黏附分子如ICAM-1(CD54)、ICAM-2(CD102)和LAF-3 (CD58)等高表达,具有很强的激活未致敏T细胞的能力,是迄今发现的唯一可以直接激活未致敏的天然T细胞的APC。细胞因子GM-CSF、TNFα和IL-4在DC分化成熟过程中具有重要作用。

表达抗原肽MHCⅠ类分子的肿瘤细胞,虽可被CTL识别,却不能使之激活,原因是大多数肿瘤细胞缺乏提供协同刺激分子的能力,而必须依赖专职APC。在单核巨噬细胞、DC和B细胞三种专职APC中,DC的抗原递呈作用最强,能激活未致敏的T细胞。用肿瘤抗原在体外致敏的DC来诱发抗肿瘤免疫,可以成为一种行之有效的治疗途径。然而DC本身的生长特性使之作为瘤苗载体用于免疫治疗有一定难度。首先,DC数量很少,仅占周血总淋巴细胞数的1%,尽管有些淋巴器官中含量稍高,但仍难以收集到治疗所需的有效数量;其次,因为DC属于一种高度分化的细胞,体外不易长期培养,更难建系。DC缺乏特异性表面标志,不易与单核巨噬细胞相区别。尤其在体外培养时,DC可能向单核巨噬细胞分化。但DC的分离纯化以及培养扩增条件研究的成功和不断取得的新进展,已经有可能将负载肿瘤抗原肽的DC用于临床治疗,目前已取得初步成效。

此外,DC1可以诱导Th1细胞应答,而DC2可诱导Th2细胞反应。因此,利用DC1/DC2调控治疗与Th1/Th2失衡相关的疾病如自身免疫病、变态反应、感染、移植耐受等的研究,已成为基础和临床免疫学的重点之一。

DC的表面标志一直是人们寻找和研究的热点,但至今尚未发现DC特异性的单抗。通常,人们将系性阴性、HLA DR强阳性并有强的抗原递呈功能的细胞认为是DC。当然DC还是有一些相关标志,如CD1a、CD11c、CD80、CD83、CD85、CD86,以及一些新抗原如CD205、CD206、 CD207、CD208和CD209。CD208和CD209主要表达在DC上,但有报告提到它们也表达在一些单核巨噬细胞上。

总之,DC的研究不仅极大地丰富了免疫学的基础理论,而且也为临床许多疾病的免疫治疗开辟了一条广阔而全新的道路。

单核巨噬细胞

单核巨噬细胞指血液中的单核细胞和组织中的巨噬细胞。它们具有很强的吞噬能力,在天然免疫和获得性免疫中均发挥重要的作用,既是天然免疫的第一道防线,又是其后的获得性免疫的重要细胞和提供细胞因子的基础。

单核巨噬细胞来源于骨髓干细胞,发育成单核细胞后进入血流,然后分布于各种器官和组织,并有不同的名称。如外周血中称单核细胞,一般组织中称为Mф,结缔组织中称组织细胞,肝脏中称库普弗细胞,骨髓中称骨形成细胞,皮肤中称朗格汉斯细胞,神经组织中称小胶质细胞,腹腔中为腹腔Mф,脾和淋巴结中称为固定和游走的Mф等。

许多重要的病原微生物如引起结核和麻风的分枝杆菌是胞内病原体,主要寄生在Mф的吞噬体中,在那里它不但被庇护、躲过抗体和CTL的攻击,而且通过抑制溶酶体与吞噬体融合或防止溶酶体的蛋白酶激活所需的酸性环境,而在吞噬体中生存和繁殖。但当Mф被Th1细胞激活时,这些病原体都能被清除。还有许多其他病原体是Mф从胞外液中吞入的,在多数情况下,不需要T细胞激活,Mф就能把它们消灭。但在一些临床的重要感染中,需要CD4+T细胞给Mф提供激活的信号。在Mф中抗微生物机制的诱导称为Mф激活,而且它也是Th1细胞的主要效应功能。卡氏肺囊虫(pneumocystis Carinii)是Mф激活时能被杀死的胞外病原体,然而,AIDS患者CD4+T细胞不足,因此该病原体常成为这些患者死亡的共同原因。激活Mф的能力可以通过它们杀伤广谱病原体以及某些肿瘤细胞来测定。

Mф激活需要两个信号。一个由IFN-γ提供,另一个可来自其他多个途径,主要是使单核巨噬细胞对IFNγ反应敏感。武装的效应Th1细胞可以传递这两个信号。IFNγ是武装的Th1细胞与其特异性靶细胞相互作用时产生的最特征性的细胞因子,而Th1细胞表达的CD40配体(CD154)通过与Mф上的CD40接触传递敏感的信号。CD8+T细胞也是IFNγ的重要来源并能激活Mф。非常小量的细菌脂多糖(LPS)也可使Mф变得对IFNγ敏感。

Th1细胞通过细胞接触和分泌IFNγ使感染的Mф激活并产生一系列生化反应。激活的Mф上调表达MHCⅡ类分子、B7分子、CD40和TNF-α受体(TNFR1,CD120a),更有效地给T细胞递呈抗原,放大免疫应答,而且变成为强有力的抗病原体的效应细胞。激活的Mф使其溶酶体与吞噬体有效融合,使胞内菌或新吞入的病原体暴露于各种杀菌的溶酶体酶。同时,激活的Mф还可以产生有很强杀菌活性的活性氧分子和一氧化氮(NO)并合成释放一些抗病原体的肽类和蛋白酶,杀伤胞外不能吞入的寄生虫。然而,激活Mф的这种强的杀伤作用在一定程度上也会造成局部组织的损伤。为了有效提高机体的防御功能并使组织损伤降至最小限度,Mф的激活受到严格的调控。Th1细胞通过调节编码IFN-γ的mRNA的半衰期来控制IFN-γ的合成。同时,Mф激活也明显受到TGF-β、IL-4、IL-10和IL-13等细胞因子的抑制。这些抑制性细胞因子许多是由Th2细胞产生的。而Th2细胞辅助B细胞产生抗体也有同样的机制在进行调控。

激活的Mф表达MHCⅠ、Ⅱ类分子、协同刺激分子,如CD80、CD86、CD40。此外,单核-巨噬细胞还表达CD4、CD14、CD16(FcγRⅢ)、CD32 (FcγRⅡ)、CD64(FcγRⅠ)、CD68、CD89、CD91、CD115和CD204(Mф scavenger受体)。

Mф的主要生物学功能是:①吞噬和杀伤作用,在天然免疫第一道防线中,通过吞噬杀灭清除病原体,异物及衰老的细胞,故Mф有清道夫之称。Mф也是获得性免疫的细胞免疫的重要效应细胞,能有效杀伤胞内寄生菌和肿瘤细胞。此外,在抗体存在下,Mф可发挥ADCC,参与肿瘤免疫和抗病毒免疫。②介导炎症反应,Mф是一类重要的炎症细胞,具有趋化作用,可定向转移并集中到炎症部位,杀伤清除炎症部位的病原体及异物等。③免疫调节功能,在获得性免疫中,激活的Mф可分泌多种细胞因子,如IL-1、IL-3、IL-6、IL-8、IL-12、IL-18、TNF-α、IFN-γ、GM-CSF和M-CSF等,发挥免疫调节作用(如IL-12可以诱导CD4+T细胞向Th1分化)。④加工递呈抗原,作为专职APC,Mф能加工递呈抗原,启动获得性免疫应答。

激活的巨噬细胞杀菌效应显著增强且放大免疫应答

激活的巨噬细胞杀菌效应显著增强且放大免疫应答

肥大细胞

肥大细胞表达FcεR,在IgE抗体作用下可发生脱颗粒,因此认为其主要与Ⅰ型超敏反应及其他疾病的病理生理过程有关。近年来发现,肥大细胞在宿主对病原体的防御反应,以及机体的免疫调节反应中也发挥重要作用。肥大细胞广泛分布于皮肤、黏膜及结缔组织中,亦即位于宿主-环境界面,是病原体穿越上皮屏障后第一类被激活的炎性细胞。

Th1激活被感染的巨噬细胞抗胞内感染的防御机制

Th1激活被感染的巨噬细胞抗胞内感染的防御机制

肥大细胞识别病原体主要通过调理素依赖性和非调理素依赖性两种机制。前者通过一些血清成分或宿主的其他可溶性成分发挥作用;后者是直接识别,主要是肥大细胞表面的一种含甘露醇的受体分子与细菌表面的称作Ⅰ型菌毛的丝状黏附细胞器(能结合甘露醇的凝集素)相互耦联。肥大细胞紧邻黏膜,推测黏膜上皮在调控其对细菌反应上起着重要作用。已知干细胞因子(SCF)在肥大细胞的生长和发育上起着重要作用,并能增强其对一些激活剂的反应性。

肥大细胞还具有吞噬能力,表达MHC分子、协同刺激分子CD80和CD86,功能上可作为APC,加工递呈抗原,启动获得性免疫应答。此外,肥大细胞还能分泌多种细胞因子,如IL-1、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、IL-13、GMCSF、TNFα及趋化因子,参与免疫调节、发挥免疫效应功能。

肥大细胞寿命长,可达数年,且具有对相同刺激重复产生应答的能力。在循环系统中,它以未分化的定向前体形式存在,易于聚集在炎症部位并增殖分化为肥大细胞。

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