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抗原的影响因素、表位及种类

能使机体产生特异性免疫应答的物质称为抗原或免疫原。抗原是诱发和启动获得性免疫应答的关键因素。抗原既要能诱发特异性免疫应答,显示免疫原性,又要能与免疫应答产物(抗体和免疫效应细胞)起反应,具有免疫反应性。具有免疫原性的分子都有免疫反应性;而有免疫反应性的分子不一定具有免疫原性。

影响抗原免疫原性的因素

机体免疫系统能否对进入体内的抗原进行免疫应答,不仅与该抗原的性质有关,而且还取决于机体的多种生物学特性。

抗原因素

异物性:异物性是抗原物质的首要条件,指的是抗原与所刺激机体之间的差异。前已提到,免疫系统具有区别“自我”和“非我”的能力。通常,自我成分指机体胚系基因(germ line gene)编码的产物。获得性免疫的淋巴细胞往往将胚胎期或未成熟期遇到的、包括自身组织在内的所有物质视为“自我”,故在正常情况下,免疫系统对自身抗原是耐受的,而对未曾接触过的物质则视为“非我”异物加以排除。异种动物之间,外源性蛋白质抗原的免疫原性强弱和种系间胚系基因的差异程度有关。种系(亲缘)关系越远,免疫原性越强,故在选择免疫动物时必须考虑这一因素。同种的不同个体间,由于胚系基因的差异,相互之间也具有免疫原性。

化学性质和结构复杂性:无机化合物一般无免疫原性,也无免疫反应性。抗原均为有机物,且多数是蛋白质、糖蛋白或复杂多糖。在蛋白质中,凡含有芳香族氨基酸,尤其是酪氨酸、苯丙氨基酸者,免疫原性都很强。同时,理想抗原的相对分子质量(分子量)应在10 000以上。一般来说,分子量越大免疫原性越强,但有例外,如明胶分子量高达100 000,但免疫原性很弱,因为都是直链氨基酸,缺乏一定的化学基团。分子量和化学活性基团都是物质具有免疫原性的重要因素,缺一不可。

抗原的可递呈性:T细胞不识别完整的抗原分子,只识别被抗原递呈细胞(APC)加工过的由MHC分子递呈的肽或脂类。因此,就T细胞介导的免疫应答来说,影响APC吞噬或摄取、加工处理以及递呈蛋白质和脂类抗原的各个环节都将影响其免疫原性。

其他因素

宿主的遗传背景:宿主有不同的主要组织相容复合体(MHC),人类称为人类白细胞相关抗原(HLA)等位基因分子,它直接关系到抗原肽的递呈。由此造成个体间对同一抗原免疫应答能力的差别和对免疫性疾病易感的差异性。近期还发现了调控特异性免疫应答的免疫应答基因(Ir gene),并确认Ir基因就是某些特定的MHC基因或等位基因。

抗原的剂量和佐剂:抗原的剂量必须适当才能有效地刺激出免疫应答,抗原剂量过高或过低都易引起免疫无应答或免疫耐受。在数周内反复注射同一抗原比一次性注射效果好,因为抗原有效地激发抗原特异性淋巴细胞克隆的增殖。一类可与抗原混合并共同进行免疫的物质称为佐剂(adjuvant),通常佐剂不改变抗原本身的免疫原性,而是通过提高机体的应答能力增强对抗原的应答。实验证明,在没有佐剂的情况下,大剂量蛋白质抗原诱导免疫耐受,而加入佐剂后,可诱导出正常的免疫应答。没有佐剂时,APC不能被充分激活,因而,不能表达高水平的协同刺激分子(第二信号),T细胞因缺乏第二信号而难以合成和分泌IL-2,成为无能细胞。而这种因缺乏佐剂引起的免疫耐受可通过给予高浓度的IL-2而得到逆转。提示在某些疫苗和抗血清制备中,选择合适的佐剂是很重要的。

3.抗原进入机体的途径

蛋白质抗原通过皮内或皮下进入机体一般都能有效地激发免疫应答,因表皮内有许多朗格汉斯细胞,它们能有效摄取抗原并将之转送到相应的淋巴结,启动免疫应答。相反,如果将大剂量蛋白质抗原经静脉或口服进入机体,往往诱导出免疫耐受。

T、B细胞识别不同的抗原表位

表位(epitope)又称抗原决定簇(antigenic determinant AD),是指抗原上决定抗原特异性的特殊化学基团。抗原通过表位与相应的淋巴细胞表面的抗原受体结合而激活淋巴细胞引起免疫应答,同时又通过表位与相应的致敏淋巴细胞或抗体结合,从而产生免疫效应。表位分为T细胞表位和B细胞表位。

B细胞表位:是指B细胞受体(BCR)或抗原识别的抗原表位,位于抗原分子表面,不需要APC呈递,不需要与MHC分子结合就可被识别。

T细胞表位:是指T细胞受体(TCR)识别的抗原表位,多位于抗原分子内部。T细胞不识别天然大分子,只识别经过APC加工,由MHC分子递交的抗原片段。因此,APC加工处理抗原必须控制在蛋白质抗原被部分降解,而又未被完全降解之前,即在T细胞表位生成之时与MHC分子结合,然后被递呈到细胞表面供TCR识别。T细胞表位生成之时指的是肽(表位)大小恰好适合于MHC抗原结合凹槽大小的范围的时期(抗原递呈部分将提到)。T细胞通过TCR特异性选择识别MHC呈递的抗原肽,形成MHC抗原肽TCR三聚体,刺激表达该TCR的淋巴细胞发生克隆扩增,进入免疫应答的激活阶段。T细胞表位疫苗根据抗原加工、递呈的理论基础和对T细胞识别抗原性表位认识不断深入之后,得以发展了。T细胞表位实际上是人为规定的存在于抗原分子上的可被T细胞识别的抗原决定簇,是免疫原性多肽片段。因此,许多疫苗专家利用某些病原体的T细胞表位,设计出了两大类T细胞疫苗,即表达与相应的MHCⅠ类或者MHCⅡ类分子相关保护性表位的CD8+和CD4+T细胞疫苗。这些疫苗有的已应用于临床,并在抗自身免疫病、抗癌症以及抗感染等治疗中起到了一定的作用,但还有许多问题有待进一步研究。此外,T细胞和B细胞通常还可以识别同一抗原分子上的不同表位,这也说明为什么在某些病原体感染时,机体同时存在细胞免疫和体液免疫的效应。

抗原的种类

抗原种类很多,从化学结构来说,不外乎是蛋白质、糖蛋白、脂蛋白和核酸蛋白等。但因研究和应用的需要,常用不同分类方法将其进行归类。

根据抗原与机体的亲缘关系分类

异种抗原:来自另一物种的物质称为异种抗原。如病原微生物及其代谢产物、异种动物产生的抗体,如各种动物抗血清以及包括针对人类抗原的鼠源性单抗。此类单抗引入人体后,既可作为抗体和相应抗原结合,又因其异源性而诱发人体产生抗鼠抗体(HAMA)反应。

同种异体抗原:同种间除单卵双生外的不同个体成分称为同种异体抗原。如ABO血型系统、Rh血型系统以及人类白细胞抗原(HLA)。

自身抗原:因为识别自身抗原的T、B细胞克隆在胸腺和骨髓发育过程中被阴性选择而清除,免疫系统可耐受自身抗原。如果自身成分在烧伤、感染、药物及电离辐射等因素影响下,结构发生改变,免疫系统会将视为“非我”对之产生应答。如长期服用甲基多巴的患者中,有10%~15%Coombs试验阳性,约有1%可发生自身溶血性贫血。另外,在解剖位置上处于与免疫系统隔绝的隐蔽抗原,如眼晶状体、精子、神经髓鞘磷脂碱性蛋白、甲状腺球蛋白等,由于在胚胎期未曾与免疫细胞发生过接触,故识别它们的淋巴细胞克隆未被清除。一旦在手术外伤或感染等情况下,这些隐蔽抗原与血流相通、淋巴细胞就视它们为“非我”对之产生免疫应答,引起自身免疫病。如一侧眼球受伤后,另一侧可能发生交感性眼炎。

嗜异性抗原:指不同物种间共有的抗原成分。通常指某些病原体和人体某些组织之间所具有的共同成分,如A组溶血性链球菌某些型别的胞壁和胞膜成分与人肾小球基底膜和心肌瓣膜成分以及人心肌、骨骼肌、小动脉平滑肌成分有共同抗原。因此,溶血性链球菌感染与风湿病和肾小球肾炎有密切关系。大肠杆菌O14与结肠黏膜之间也有共同抗原,故与溃疡性结肠炎的发生有关。

根据抗原是否显示免疫原性分类

完全抗原:完全抗原具有良好的免疫原性和免疫反应性。蛋白质抗原的免疫原性最强,多糖次之,核酸免疫原性很弱,类脂质一般无免疫原性,但它们一旦与蛋白质结合,都能具有免疫原性。

半抗原:半抗原分子量小,只具有免疫反应性,而无免疫原性,它们只有与大分子载体蛋白质结合才具有免疫原性。

根据B细胞产生抗体时是否需要T细胞辅助来分类

胸腺依赖抗原(thymus-dependent antigen,TDAg)凡需要T细胞(CD4+Th2)辅助才能刺激B细胞产生抗体的抗原称为TDAg。主要为蛋白质抗原,分子量大,表面决定簇多,但每一种决定簇数量不多,且分布不均匀。其刺激机体主要产生的抗体为IgG,如血清成分、血细胞和细菌等,此类抗原还可以刺激机体产生细胞免疫应答和回忆应答。

非胸腺依赖抗原(thymus-independent antigen,TIAg)不需要T细胞辅助就能直接刺激B细胞产生抗体的抗原称为TIAg。主要为细菌脂多糖、荚膜多糖等,所产生的抗体以IgM为主,而无IgG转换,不引起回忆应答,多不能引起细胞免疫应答。

抗原疫苗

各类病原微生物及其代谢产物都可制备疫苗。天花灭迹是疫苗接种在人类和传染病斗争中的突出成就。目前,脊髓灰质类、麻疹、白喉、百日咳、破伤风疫苗接种已被列入儿童计划免疫的常规。原则上,一种疾病(主要指传染病)即有一种抗原(病原体),就可以发展一种疫苗。但由于人们对某些疾病的发病和免疫学机制还不完全了解,故实现上述原则有待时日。目前,对于至今仍严重危害人类健康的疟疾、AIDS等仍无有效疫苗,结核病又卷土重来,现有的疫苗仍然存在不少问题,故新型而有效疫苗的研制任重道远。理想的疫苗需要具有安全性、保护性、持久性和实用性等特点。随着分子生物学技术与分子免疫学相结合的进展,已开始发展多种新一代疫苗,包括特异性的细胞疫苗(如前面提到的T细胞表位疫苗)、肽疫苗、核酸疫苗(DNA疫苗)、转基因植物口服疫苗,以及其他形式的基因工程疫苗都在迅速发展。

超抗原

超抗原(superantigen,SAg)的概念是1989年由White等提出的。SAg与一般抗原肽诱导T细胞激活的方式不同。蛋白质抗原必须经过APC加工和递呈才能被T细胞识别,而SAg激活T细胞前无需加工和处理,以完整的抗原分子即可激活T细胞。另外,SAg一般不进入MHC分子的抗原结合凹槽,而是附着在凹槽的外侧。而且SAg只与CD4+T细胞TCR Vβ结合,每种SAg皆吸附于特定的Vβ亚型。SAg的刺激能力比丝裂原(mitogen)小,但远大于多肽抗原(通常高于多肽抗原激活能力的数千倍),后者仅能激活1/105左右的T细胞,而SAg则能激活高达5%~25%表达TCR Vβ的某些T细胞克隆,而不涉及这些克隆在抗原识别上的特异性。如此高比例的T细胞被激活并大量产生细胞因子,产生了十分强烈的免疫应答效应。

SAg可以是包括细菌、支原体和病毒的多种病原体的产物。与人类疾病有关的大部分外源性SAg来自细菌,如金黄色葡萄球菌肠毒素(SE)、毒性休克综合征毒素(TSST)、表皮剥脱毒素(EXT)、A族链球菌蛋白和致热外毒素(SPE)等。内源性SAg来自病毒,人体T细胞对狂犬病毒和EB病毒的反应由内源性SAg引起,HIV编码的SAg可引起具有某些TCR Vβ的CD4+T细胞死亡。SAg作用的特点是不激发特异性免疫应答,而是通过激活高比例T细胞产生大量细胞因子。如果SAg量少,刺激TCR Vβ CD4+T细胞产生的细胞因子量适度,有利于去除病原体。但若SAg量多,刺激大量T细胞产生的细胞因子过量,会严重影响机体反应,临床注意到,细胞因子过量造成“细胞因子风暴”会发生高热,呼吸窘迫综合征等一系列症状,严重危及一些病毒感染性疾病患者的生命。高浓度的细胞因子如IL-2可能引起两种效应:全身性毒性反应和对获得性免疫应答产生抑制作用,也会对机体不利。SAg还对自身免疫病的发生有一定关系,因为它们激活的大量淋巴细胞中,可能含有正常时对自身抗原不起应答的自身反应克隆。

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