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免疫球蛋白的功能

免疫球蛋白的结构影响功能

IgG是人类主要的Ig,占人体Ig总量的3/4。成人血清浓度为8~16g/L,占人体IgG总量45%,其余55%分布于血管外。总体浓度>1g/kg体重,IgG分子半寿期21天,是Ig中寿命最长的一类。

4种IgG亚类所占IgG中的百分比:IgG1(66%),IgG2(23%),IgG3(7%)及IgG4(4%)。正常人血清中含此4种亚类,但多发性骨髓瘤患者可能只含1种IgG亚类。IgG3的绞链区最长,这对Fc片段的某些功能有重要作用。有关IgG的生物学活性如下:

  1. IgG分子较小,仅两个抗原结合部位,位置靠近,故对可溶性抗原作用明显,如中和毒素等。但对较大抗原反应不如IgM强,如凝集反应、补体结合反应等。
  2. IgG分子量小,易透入细胞间隙发挥作用,并能经胎盘或初乳途径传递给胎儿或者婴儿,保护胎儿和婴儿。反之,某些母子血型不合的妊娠,母亲产生抗胎儿的血型抗体可通过胎盘进入胎儿体内,引起新生儿溶血病。
  3. 有些生物学性质,如Fc片段所介导的,不同IgG亚类间有其特点。IgG1及IgG3与C1g结合最稳定,可最有效激活C。而IgG2结合C能力弱。IgG4则不能结合C。
  4. IgG1及IgG3的Fc段与巨噬细胞及粒细胞Fc受体结合最有效,这对调理作用很重要。
  5. 抗Ig抗体(类风湿因子)与IgG1、IgG2及IgG4结合最稳定,而不与IgG3结合。
  6. IgG3有聚集倾向,可能与亲和性有关。IgG3聚集可导致临床明显的高黏度状态,尤其IgG3多发性骨髓瘤患者。此外,IgG3选择性滞留在一些高γ球蛋白血症患者的血清中。
  7. 一些抗体具有亚类特异性。如:Rh抗体常为IgG1或IgG3,抗Ⅷ因子抗体常限于IgG4,抗葡聚糖抗体及抗果聚糖抗体常为IgG2。

IgA

IgA类抗体可分为两个系统。一个是循环及内分泌液中的IgA,如眼部水性体液、脑脊髓液、滑囊液、羊水、胸液及腹水中的IgA,这些IgA由非黏膜淋巴样组织合成。另一系统是外分泌中的IgA,如唾液、泪液、胆汁及初乳中,也存在于呼吸道、胃十二指肠腔、精囊、宫颈及尿道中。外分泌液IgA由接近上皮黏膜的浆细胞产生。此外,外分泌液中也有较少量的IgM及IgG。

血清中85%IgA为单体,MW170kD,沉淀常数7S;其余为多聚体9S、11S及13S。约1%是分泌性IgA;血清中IgA浓度2. 0~3. 0g/L,半寿期6天。有IgA1(93%)及IgA2(7%)两种亚类,某些细菌酶可分解IgA1,但不能分解IgA2。分泌型IgA1分子量较大(390~400kD),为11S,多为二聚体加非免疫成分J链及SC。

生物学性质:分泌型IgA活性针对许多细菌及病毒,它黏附在黏膜表面封闭细菌,防止其生成集落;也可对黏膜表面反应素起封闭性抗体的作用,并防止从消化道中吸收抗原分子。在外周血及肺泡的巨噬细胞、淋巴细胞及中性粒细胞表面有IgA的Fc受体。IgA通过与这些受体结合,而参与抗体依赖性细胞介导细胞毒作用(ADCC)。总之,IgA主要在黏膜皮肤的屏障功能方面起重要作用,是机体免疫系统抵御外来微生物侵袭的第一道防线。

IgM

IgM为五聚体,MW850kD,沉淀常数18~19S,但也有22、26及35S者。又称巨球蛋白。合成率为IgG的1/20,而分解率却为IgG的2~3倍。寿命相对短,半寿期5天。血清含量低(0. 8~3. 0g/L)。IgM结构特点:μ链长,>500氨基酸残基,有4个恒定区,糖类占10. 7%,分布在C区的5个点上(Fd区、绞链区及近羧基末端各一个点,Fc段内有两个点),只影响分子结构和其他生物学功能,而与抗体特异性无关。已知至少有两个亚类:IgM1及IgM2(其他分子结构见Ig类型划分一节)。

生物学功能:IgM五聚体主要限于血管内。

  1. IgM五聚体分子大,10价,对凝集反应、补体结合反应好,对可溶性抗原反应差。
  2. 1分子IgM在细胞表面,便稳定地结合C,IgG则需双倍以上;IgG在4℃及37℃结合C均有效,而IgM在低温易结合C。
  3. 妊娠第12周胎儿开始合成IgM,但出生时若IgM值很高,一般提示有宫内脓血症。
  4. 已证实动物巨噬细胞表面有IgM Fc段的特异性受体,此点对吞噬免疫复合物尤为重要。
  5. IgM抗体是最原始的免疫应答。理由:①IgM是软骨鱼类体内唯一的Ig;②IgM是人类胚胎期最早出现的Ig;③机体受抗原刺激后,最早产生的抗体是IgM。
  6. 有些抗体应答主要是IgM,包括对LPS抗原等,如嗜异性Fossman抗体、Wasserman抗体,同种凝集素、冷凝集素及针对革兰阴性菌O抗原的抗体等均属IgM类。
  7. IgM单体(7S)主要在B淋巴细胞表面,正常人血清中也有少量自然产生的7~8S IgM。一些疾病中也出现高浓度IgM单体,包括:SLE、巨球蛋白血症及其他高球蛋白状态、先天性湿疹及免疫缺陷症,如共济失调性毛细血管扩张症及“异常γ球蛋白血症”。
  8. 一些情况下,IgM单体具有抗血型物质或抗细胞核抗体(抗核因子)活性。

IgD

在正常血清中,甚至IgD多发性骨髓瘤患者血清中IgD含量都极低(3~400mg/L)。目前对其特性所知甚少。IgD的MW180kD,沉淀常数7S,被分解快,半寿期2. 8天。IgD是单体,主要在血管内分布,不能通过胎盘屏障。IgD只有2个恒定区,1个比γ1、γ2及α2绞链区长4倍的独特的绞链区,羧基端的1/2带高电荷,这些不寻常的结构使其极易被蛋白酶分解,导致B细胞活化。IgD是外周血淋巴细胞的主要膜表面Ig。

生物化学特性:IgD的主要作用是作为B细胞活化时的抗原受体,在B细胞分化的某些时期中表达。IgD作为抗原受体可启动产生抗体,而膜IgM受体与抗原结合却易引起耐受性。IgD及IgM这两种受体可诱导B淋巴细胞增殖与分化。

IgE

IgE是反应素抗体,引起急性或致死性过敏反应。IgE是单体,MW 200kD,沉淀常数8. 2S,含12%糖分布于整个分子中。与μ链相似,ε链也有4个恒定区,共550个氨基酸。每个IgE分子有15个半胱氨酸,其中8个在4个恒定区内形成链内二硫键。在两个非互补区之间有两个链间H-H键,即Cε1与Cε2之间及Cε2及Cε3之间,这是IgE所独有的结构。血清中IgE分子寿命最短(半寿期2~4天)。血清浓度0. 1~0. 7mg/L,平均0. 3mg/L。IgE浓度增高可见于哮喘、花粉症、湿疹、Wiskott-Aldrich综合征及寄生虫病。IgE由浆细胞形成,最常见于呼吸道、胃十二指肠黏膜局部淋巴结,但在脾脏或其他淋巴结很少见到。IgE及IgA都属于分泌性Ig。

生物学活性:IgE明显地亲同种细胞。嗜碱性粒细胞和肥大细胞表面有IgE Fc受体,与IgE的Fc段结合后,引起细胞脱粒、释放组胺及过敏性慢反应物质等,导致机体过敏反应。减少IgE的二硫键可破坏其分子与Fc受体结合能力。56℃加热可灭活其亲细胞活性;灭活使Cε3及Cε4功能区的抗原决定簇丢失,而这些功能区结合受体十分重要。

J链

J(“Joining”)链参与血清或分泌形式IgM和IgA的多聚体形成。借二硫键与之相连。MW15kD。在Ig多聚化过程中J链加强最后两个单体成分与多聚体的连接,起“扣子”或“拉链”的关键作用。另有人提出J链与IgA及IgM的亲细胞性状有关,与启动和调节抗体有关。现已将J链特异性cDNA克隆出来,证实人和小鼠J链由137个氨基酸残基组成,许多胱氨酸散布于整个分子中。这些事实支持在进化过程中Cα和Cμ被保留下来,可能与多聚化的Ig对复杂的病原产生凝集反应,可更有效地抵御微生物侵袭有关。

小鼠J链由第5号染色体上一个基因编码,与Ig基因不同,其表达无需基因重排。人的J链在分化早期的淋巴细胞合成。在Null型急性淋巴细胞白血病和前B细胞系也可见到。

Fc段及Fc受体

Fc段除了可透过胎盘屏障、可结合补体等功能外,还另有重要生物学作用。它与一些细胞表面受体(Fc受体)结合,影响细胞功能活动。Fc段既是Ig本身进一步发挥作用的重要环节,也是对细胞功能进行调节的重要媒介。

各类Ig有其对应Fc受体分布于一些细胞上如FcγR分布于单核细胞、巨噬细胞、中性粒、嗜酸、B、K、NK等细胞上;FcεR在肥大及嗜碱性粒细胞上;FcμR在部分T及巨噬细胞上;FcαR在单核、粒及部分T细胞上;FcδR分布在Tδ细胞上等。又进一步将FcγR分为FcγRⅠ(单核细胞上,与IgG1、IgG3及IgG4亲和,而不结合IgG2);FcγRⅡ(分布于单核、中性粒、血小板、B细胞上,与IgG1、IgG3及IgG2亲和,不与IgG4结合)及FcγR10(是低亲和力受体,分布于中性、嗜酸、巨噬、NK及K细胞上,与IgG1及IgG3结合)。

当抗体Fab端与抗原结合后,由于Fc段与某些有相应受体的细胞结合,便形成抗原-抗体-FcR-细胞的连锁结合,使细胞处于活动状态。一方面FcR介导一些效应功能如:FcR介导单核巨噬细胞的吞噬调理作用;FcγR介导NK、单核巨噬细胞、粒细胞的ADCC效应;FcεR介导嗜碱性粒细胞脱粒释放活性物质等。另一方面FcR介导对体液免疫应答的调节作用。B细胞接受抗原刺激分化为浆细胞,产生抗体释出。所生成的IgG抗体与抗原结合,其Fc段又可与B细胞上FcγR结合,引起构型变化,呈现酶活性,最后生成前列腺素,可负反馈B细胞活动。FcR也介导T细胞对于抗体应答的调节作用。如:Ts细胞表面的FcγR与抗原-IgG结合可活化Ts细胞,使呈抑制状态。Th细胞表面Fc受体结合Fc后,释放T细胞替代因子,与B细胞FcγR结合,增强B细胞抗体应答功能。Tδ细胞(受体FeδR)也能增强B细胞的抗体应答功能等。

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