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免疫调节:固有免疫应答、T细胞介导、特异性免疫应答调节

机体的免疫系统具有一个重要的功能就是感知免疫应答的强度并实施调节。当大量的病原体入侵并大量增殖时,机体可以产生强有力的免疫应答,机体的自稳状态发生偏移,当病原体被清除后,免疫系统凭借其感知能力,通过反馈调节,以恢复内环境的稳定。机体对免疫应答的过程进行正、负调控,使之反应适度,从而维持机体的自身稳定就称为免疫调节。免疫调节的机制是由多因素参与的生物学现象,其中任何一个因素或环节失调均可导致局部或全身免疫应答的异常,引起持续感染、自身免疫病、超敏反应或肿瘤发生。

固有免疫应答的调节

TLR信号转导的反馈调节

Toll样受体(Toll-like receptor,TLR)是进化上高度保守的胚系编码的一种Ⅰ型跨膜蛋白。TLR主要有三类分子参与胞内信号转导:蛋白激酶、衔接蛋白和转录因子,根据接头分子的不同,TLR的信号转导主要分为MyD88(myeloid different factory 88)依赖途径和非MyD88依赖途径两条途径。MyD88依赖途径是通过活化蛋白激酶如IL-1受体相关激酶4,启动TLR相关信号转导。非MyD88依赖途径可以激活NF-κB或干扰素调节因子3(IFN-regulatory factor3,IRF3),诱导NF-κB的晚期活化及IRF3的磷酸化和核转位,继而调控炎性细胞因子和Ⅰ型干扰素的表达,消灭病原体。正常情况下机体是通过活化TLRS信号通路清除外来病原体。如果TLRS信号过度活化,体内多种促炎因子大量分泌,过量出现的炎症介质可能会导致自身免疫性疾病和内毒素休克(endotoxic shock)等免疫病理状态。所以,TLRS信号转导中存在着复杂而精细的调控机制,避免发生过强的免疫反应,从而保持机体的平衡。

免疫-内分泌-神经系统的相互作用和调节

机体是一个有机的整体,免疫应答除了受到免疫系统的各种因素调节外,还与其他系统发生相互作用,特别是神经和内分泌系统。众所周知,紧张和精神压力可以加速免疫相关疾病的进程,内分泌失调也会影响疾病的发生和发展。神经内分泌组织和免疫细胞均可以产生神经肽、激素、神经递质及细胞因子,这些分子作为神经内分泌系统-免疫系统之间的双向交流的分子基础,构成复杂的神经内分泌调节网,神经内分泌系统和免疫系统通过共同的信号分子进行协作,从而维持机体的自身稳定。神经内分泌调节网络,主要包括:

一、神经内分泌系统对免疫系统的调节

免疫细胞上带有能接受各种激素信号的受体,肾上腺皮质激素几乎对所有的免疫细胞都有抑制作用,包括淋巴细胞、巨噬细胞、中性粒细胞以及肥大细胞等。

  1. 在各种应激刺激下,机体通过下丘脑-垂体-肾上腺轴,分泌促肾上腺释放激素和促肾上腺皮质激素(ACTH),引起免疫抑制;而生长激素、雌激素、甲状腺素、胰岛素等可以增强免疫应答。
  2. 多种细胞因子IL-1β、IL-6、TNF-α等通过下丘脑-垂体-肾上腺轴,刺激皮质激素的合成,皮质激素可以下调Th1和Mφ的活性,使细胞因子分泌量下降,反过来导致皮质激素合成减少,以解除对免疫细胞的抑制。

二、免疫系统对神经内分泌系统的调节

免疫细胞合成的神经递质及内分泌激素多达10余种,如T细胞产生ACTH、TSH、胰岛素样生长因子;巨噬细胞产生内啡肽、生长激素、ACTH等;脾细胞可产生黄体生成素、卵泡生成素、肾上腺素、内啡肽等。神经元和星状胶质细胞可以表达IL-2和IL-3受体。免疫细胞产生的细胞因子可以作用于神经内分泌系统,从而影响全身各系统的功能活动。在下丘脑水平,IL-1β、TNF-α可以诱导促肾上腺释放激素的释放和促肾上腺释放激素基因表达。在垂体和肾上腺皮质水平,IL-2、TNF-α及pg130细胞因子家族,包括IL-6、IL-11等均参与了ACTH的调节和介导免疫系统与神经内分泌系统之间的相互作用。

T细胞介导的免疫调节

调节T细胞(regulatory T cell,Treg,TR)作为T细胞亚群,在免疫调节、维持外周免疫耐受和防止自身免疫疾病等方面具有十分重要的作用,调节T细胞分为自然调节T细胞和适应性调节T细胞。Treg包括来源于胸腺的CD4+CD25+Treg和诱导产生的CD4+Treg。自然产生的CD4+CD25+Treg能抑制T细胞增殖和效应性T细胞的应答;诱导产生的CD4+ Treg,即Ⅰ型调节性T细胞(type 1 T regulatory,Trl)和Th3细胞。这两种调节细胞通过释放细胞因子,而不是通过细胞间的直接接触来发挥其抑制效应。

自然调节T细胞

自然调节T细胞(naturally occurring regulatory T cell,nTreg)的代表是CD4+CD25+Treg。CD4+CD25+ Treg是在正常胸腺细胞产生的成熟T细胞亚型。实验发现将出生后3~5天的小鼠胸腺切除后,可以诱发多种自身免疫病,但如果将CD4+CD25+T细胞输入给这种小鼠,疾病可以被防止,说明胸腺中存在着一类行使调节功能的T细胞。CD4+CD25+Treg细胞具有免疫无能性(anergic)和免疫抑制性(suppressive)两大功能特征。其表现在对高浓度IL-2的单独刺激、抗CD3单抗、抗CD28单抗的联合作用呈无应答状态,也不分泌IL-2。其免疫抑制性表现在,其经TCR介导的信号刺激活化后能够抑制普通T细胞的活化和增殖,经TCR介导信号刺激并有高浓度外源IL-2存在的情况下,CD4+CD25+Treg细胞可活化并增殖,但其增殖程度较CD4+CD25-Treg细胞弱很多。

CD4+T细胞在胸腺分化成自然CD4+CD25+Treg细胞需要接受中介信号-FoxP3(人Fox)基因,此基因是转录因子阻抑蛋白,即scurfin蛋白。一种罕见的严重自身免疫病-免疫调节失调性多种内分泌及肠病X性连锁病(immunodysregulation,polyendocrinopathy and enteropathy,X-linked,IPEX)的患者已经被证实体内缺乏FoxP3。基因突变的scurfy小鼠的病理表现与人IPEX非常相似,表现为CD4+T细胞活化和扩增失控,多器官自身免疫病和炎症,究其原因,发现也与FoxP3基因突变造成的CD4+CD25+T细胞缺失相关。进一步研究,FoxP3基因敲除小鼠的CD4+CD25+T细胞缺失并产生与scurfy小鼠的相同的病理表现,过继输入CD4+CD25+T细胞后,则可防止自身免疫病的发生。说明FoxP3基因是控制CD4+CD25+Treg发育及发挥功能的主要基因。目前已知FoxP3基因特异性地表达于CD4+CD25+T细胞,FoxP3基因编码一种转录因子,该因子的高表达,可降低CD4+T细胞的活化增殖和细胞因子分泌。如果将FoxP3基因转入CD4+CD25-T细胞并过量表达,可诱导该细胞表达CD25,同时获得接触依赖的细胞抑制功能,说明FoxP3基因的表达与细胞抑制功能密切相关。

CD4+CD25+Treg抑制免疫应答,其机制尚不十分清楚,有研究认为颗粒酶B(granzyme B,GZ-B)是直接接触抑制的关键因子,GZ-B可以诱导T效应细胞的凋亡。Gondek等人的研究指出,Treg细胞活化后可以上调表达GZ-B,以GZ-B/perforin依赖的方式使靶细胞溶解,而GZ-B缺乏的小鼠,Treg细胞的调节功能则有所下降。而有的一些研究表明,CD4+ CD25+Foxp3+Treg细胞在抗CD3和抗CD46抗体的联合作用下被活化,并高表达glanzyme A,通过perforin依赖、Fas/FasL途径介导CD4+T细胞及CD8+T细胞等细胞的凋亡。

诱导性调节T细胞(iTreg)

诱导性调节T细胞(iTreg)又称适应性调节T细胞(aTreg),一般在外周因抗原刺激而产生,可以从自然调节性T细胞分化而来,也可以来自其他初始T细胞。它们一般不表达CD25分子和Foxp3,但这一点因亚群和接触抗原的条件不同而异。适应性调节T细胞不同于nTreg之处在于适应性调节T细胞的分化和发挥功能必须有特定细胞因子的参与。

一、Th1和Th2

Th1和Th2是两种和临床疾病关系密切的效应性CD4+T细胞亚群。初始CD4+T细胞活化后既能分化为Th1,也能分化为Th2,两者产生的细胞因子及其相应的功能都有差异。Th1主要介导细胞免疫和炎症反应、抗病毒和抗胞内寄生菌感染,参与移植物排斥;Th2主要涉及B细胞增殖、抗体产生、超敏反应和抗寄生虫免疫。但是初始CD4+T细胞第一次接触抗原后发生克隆增殖,决定T细胞分化为Th1还是Th2的因素并不完全清楚,认为与感染引发产生的细胞因子(IFNγ、IL-4、IL-12)、启动免疫应答的协同刺激信号以及肽-MHC的性质等因素相关。Th1/Th2由抗原及细胞因子诱导而分化,通过特征性细胞因子发挥作用。在这个意义上,Th1/Th2也属于适应性调节T细胞亚群。由于各自分泌的细胞因子功能上相互拮抗,使得Th1 和Th2成为一类以对方为调节对象的iTreg。

二、Ⅰ型调节性T细胞(Trl)和Th3

胸腺外产生的CD4+Treg细胞包括Trl和Th3,Trl和Th3明显不同于胸腺产生的CD4+CD25+Treg,其产生调节性因子与非专职抗原递呈细胞的反复刺激有关。是CD4+T细胞在IL-10诱导或者经由IL-10处理的抗原递呈细胞递呈抗原刺激下分化而来。Trl的产生与低水平抗原的反复刺激有关,能表达高水平的IL-10和中等水平的TGF-β,Th3细胞分化是依赖TGF-β,可以产生IL-10、IL-4、IL-5和高水平的TGF-β。细胞因子IL-10和TGF-β主要是发挥抑制作用,因而Trl和Th3具有下调免疫应答的活性。Trl和Th3细胞主要存在于黏膜免疫系统,其主要功能是抑制和控制黏膜免疫系统的应答。Trl和Th3细胞缺乏与肠道自身免疫疾病有关。

有研究分析自身反应性T细胞CD4+CD45RBhigh在重症免疫缺陷病小鼠中可以引起结肠炎,如果加入CD4+CD45RBlow或者加入IFN-γ单抗,疾病完全消失。表明该自身免疫病由分泌IFN-γ的Th1介导。在无Trl时加入IL-10可以获得相同的抑制效果,提示Th1借助分泌IL-10发挥抑制作用。IL-10基因敲除小鼠,因为不能分泌IL-10而无抑制功能,进一步证明Trl通过IL-10抑制Th1。该试验证实,在小鼠实验性肠炎中,Trl可充分阻抑疾病的发生,而且发挥作用依赖于IL-10,其靶目标为借助IFN-γ发挥作用的自身免疫性CD4+CD45RB高表达T细胞。

其他调节性T细胞

一、CD8+调节T细胞

1)CD8+CD28-T细胞:这是一类具有抑制自身反应性CD4+T细胞活性,并可抑制同种和异种移植物排斥的调节细胞。该细胞由Ⅰ类分子递呈的抗原肽激活,发挥作用依赖于APC,通过上调树突状细胞上的抑制性Ig样转录因子3(Ig-like transcript 3,ILT3)和ILT4受体来抑制免疫应答。

2)Qa-1限制性CD8 Tre:g:CD8+T细胞可以通过靶细胞或者抗原递呈细胞表达的Qa-1相互作用,而抑制活化的CD4+T细胞和B细胞的应答,这群细胞称为Qa-1限制性CD8+T细胞抑制细胞(Qa-1 restricted CD8+suppressor T cell)。Qa-1在小鼠为MHCⅠb分子,在人类为HLA-E,递呈的自身抗原肽,参与自身免疫病的发生,并在外周免疫调节中发挥作用。

Qa-1表达在活化CD4+T细胞表面,可递呈内源性和外源性肽给CD8+T细胞。在初次免疫应答时,初始CD4+T细胞因TCR与抗原递呈细胞递呈的肽-MHC复合物相互作用而活化,活化的CD4+T细胞表达活化依赖性Qa-1-肽-复合物,该活化的复合物作为靶结构被CD8+T细胞上的TCRαβ所识别,刺激CD8+T抑制细胞分化成Qa-1限制性CD8+T抑制细胞。Qa-1限制性CD8+T抑制细胞反过来抑制CD4+T细胞。

二、NKT细胞

NKT细胞是一群独特的固有类淋巴细胞,其细胞表面既表达NK细胞的受体,又表达T细胞受体(TCR)。NKT细胞分为CD1d限制性(CD1d反应性)和CD1d非限制性两类,CD1d限制性NKT细胞表型主要是CD4+或CD4-CD8-。NKT细胞可识别和杀灭与糖脂-α半乳糖神经酰胺(α-GalCer)有关的脂质抗原的肿瘤细胞。这些脂质抗原由MHCⅠb分子的CD1d递呈给NKT细胞。NKT细胞的TCR与抗原结合后,其杀伤活性增强,同时分泌大量的细胞因子,包括分泌IL-4、IL-10、TNF-α等,通过这些细胞因子调节固有免疫和Th2细胞介导的适应性免疫。NKT细胞会在淋巴细胞的发育与分化一章再讨论。

独特型网络对特异性免疫应答的调节

在抗体V区及各类T细胞和B细胞的抗原受体的V区,均存在独特型(idiotype,Id)决定簇。当抗原进入体内,选择出带有特定BCR的B细胞发生克隆扩增,分化成浆细胞后大量分泌特异性抗体(称为Ab1),当Ab1数量足够多时,其独特型决定簇可以被体内的其他B细胞的BCR识别,又可以作为抗原,诱发形成抗抗体(Ab2)。在此过程中,抗体分子有三种结构可以作为抗原表位,针对性地诱导相应的抗抗体。因这种抗抗体针对的是Ab1上的独特型决定簇,故Ab2又称抗独特型抗体(anti-idiotype,AId)。从结构上看独特型决定簇主要覆盖抗体分子或BCR分子的抗原结合部位即互补决定区,即CDR区,另一些则分布在接近CDR的非抗原结合部分。这样抗独特型抗体可以分成两种,分别针对抗体分子可变区的支架部分(α型,称Ab2α)和抗原结合部位(β型,称Ab2β)。值得注意的是抗独特型抗体中的Ab2β,因其结构和抗原表位相似,并能与抗原竞争性地和Ab1结合,因而β型的抗独特型抗体被称为体内的抗原内影像(internal image)。抗抗体中的Ab2α和Ab2β都可作为一种负反馈因素,对Ab1的分泌起抑制作用。然而,大量抗抗体Ab2上同样有独特型决定簇,故又可以诱发出抗抗抗体(Ab3)产生,Ab3诱导产生Ab4,以此类推。然而,部分Ab3与Ab1结构的相似性又使得Ab1和Ab3可以携手共同对付Ab2,如此反复和交错,构成独特型网络。因此,以独特型和抗独特型抗体的相互识别为基础,在免疫系统内形成了一个相互识别、相互刺激和相互制约的独特型和抗独特型网络,对免疫应答进行有效的调节。

独特型网络调控的实质是淋巴细胞克隆在BCR或TCR间引发的相互作用,独特型网络真正涉及的是抗体分子作为抗原时和B细胞表面的BCR(以及相应B细胞克隆)间的相互作用。其中的关键成分是B细胞克隆及其表达的特定BCR,以及随后发生的克隆扩增。实验证实,独特型网络也适用于TCR及T细胞克隆间的相互作用及其调节。这表明,独特型网络的调节与其说发生在抗体分子水平,不如说是出现在带有特定BCR或TCR的淋巴细胞克隆水平。

抗体独特型进行免疫调控主要在两个方面:①应用抗原内影像(Ab2β)所具有的结构特点,用Ab2β代替抗原,诱导机体大量产生Ab1(或Ab3),后者一方面可特异性作用于抗原;另一方面封闭Ab2,解除其对Ab1的阻抑作用。这样,通过第二抗体增强机体对抗原的特异性应答。如一些寄生虫抗原、AIDS病毒及某些肿瘤相关抗原等。②这类调控方式是大量诱导Ab2,以减弱或去除体内原有的Ab1及其介导的抗原特异性应答,即通过第二抗体抑制机体对抗原的特异性应答,主要用于防治自身免疫病、抑制自身反应性抗体或自身反应性T细胞的产生。

(陈艳 韩敬淑 沈德诚 朱平)

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