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认识血液肿瘤分子药理学

药理学是研究药物和机体(病原体)相互作用的科学。分子药理学则是在分子水平上研究这种作用的分子机制,目的在于阐明药物作用原理,用于指导临床用药和发现新药。抗肿瘤药物药理学在研究药物的抗肿瘤作用的同时,也研究药物对机体产生的毒性作用,以及机体对药物的吸收、分布、代谢、排泄和肿瘤对药物产生耐药性。

抗癌药的研究发展很快,特别是近20年来,从传统的细胞毒药物为主发展到以促进分化的诱导药物治疗急性髓性白血病。随着生物技术的迅速发展,基因工程方法制造出的一些细胞因子、单克隆抗体及其衍生物也在肿瘤治疗中崭露头角,取得了显著疗效,大大地扩展了治疗药物的领域。针对肿瘤细胞信号传递的酪氨酸激酶抑制剂的小分子药物成为肿瘤靶标治疗的里程碑。肿瘤的饥饿疗法虽然一波三折,但也终露曙光。

Science在2001年列出当年十大科技成果之一是肿瘤靶标治疗(Cancer in the Crosshairs),它以治疗CML新药伊马替尼(imatinib,gleevec,STI-571)的发现作为里程碑,gleevec作用于具有酪氨酸激酶活性的Bcr-Abl融合蛋白的Abl结构域。美国FDA于1998年批准上市用于治疗乳腺癌的针对HER2/neu受体的单克隆抗体(herceptin,注射用曲妥珠单抗)也是通过阻断酪氨酸激酶受体而起作用的。加上其他作用信号传递的酪氨酸激酶的小分子药物和单克隆抗体也都在进行临床试验和相继上市,这标志着肿瘤靶向治疗新时代的来临。

早在100年前Paul Ehrlich就提出肿瘤的靶向治疗(targeting therapy)概念。从概念的提出到变成临床现实是药理学和分子药理学、生物化学、免疫学、分子生物学、药物化学、晶体X-光衍射学、计算机和生物信息学多学科共同发展的结果。随着后基因时代的到来,可以预期针对肿瘤新的靶点药物会越来越多,这些药物和传统药物的联合应用将在肿瘤疗效的提高、延长患者生存期进而根治肿瘤方面发挥重要作用。

最近证实肿瘤中含有由极少数能自我更新、迅速增殖和分化能力的肿瘤干细胞,它维持肿瘤的生长、复发和耐药。现行的抗肿瘤药,包括靶向药物针对的是肿瘤的大部病灶,它能降低肿块(即分化癌细胞)的大小,虽然可以产生明显的临床效果,但如果没有同时靶向肿瘤干细胞的话,也不可能取得长期缓解。反过来,只选择性攻击肿瘤干细胞也不可能立即消除分化的癌细胞。合理的治疗策略应该将杀灭增殖、分化的癌细胞和肿瘤干细胞相结合,即肿瘤靶向治疗和干细胞靶向治疗相结合。

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