1. TSU.TW
  2. 血液病学
  3. 基础与理论
  4. 血液肿瘤分子药理学

血液肿瘤靶向治疗:小分子、大分子药物

小分子药物

一、作用于酪氨酸激酶

STI571(gleevec)是新近用于临床治疗慢性粒细胞白血病的一类双芳基咪唑药物。它的作用靶点是酪氨酸激酶家族中Abl和c-kit蛋白激酶,而对酪氨酸激酶家族中其他50多种却没有作用。进一步研究将人Abl蛋白催化区和STI571共结晶,测定它的X线衍射结晶图的三维图像显示,Abl像其他激酶一样有一个“活化区”。它在酶添加一个磷酸基到其他蛋白前,必须有一个磷酸基在那里。这就改变了它的形状或构象,打开活化区可以与ATP与靶蛋白结合。但结晶结构显示,STI571是与非活化构象结合,从而把它锁定在非活化构象。

当激酶活化时,它们的构象都很相似,但激酶关闭时它们的构象却极不相同从而证明STI571对Abl有特异作用。

二、作用于细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin dependent kinase,CDK)

靛玉红是我们从中药复方当归芦荟丸分离出来的,治疗慢性粒细胞白血病的有效药物。对它的抗肿瘤作用机制研究作了一些探索,初步发现它对肿瘤细胞的DNA合成有抑制作用,并与DNA形成弱的结合。最近国外有学者对此作了进一步研究,他们合成一些靛玉红的衍生物,并用一系列激酶筛选这些衍生物发现,靛玉红的衍生物对CDK有选择性的抑制作用。他们比较了这些衍生物作用强弱,按从强到弱顺序排列:靛玉红-5-磺酸>5-氯靛玉红>靛玉红-3-单肟>靛玉红>异靛蓝>靛蓝。CDK2与靛玉红-3-单肟和靛玉红-5-磺酸的结晶X线衍射图显示,靛玉红是通过范德瓦尔力和三个氢键与激酶的ATP结合位点相互作用的。但是对CDK抑制最强的靛玉红-5-磺酸,由于极性太强不能通过细胞膜在体外抑制白血病细胞试验无效,我们也曾经在体内试验发现它无效。至于其他靛玉红衍生物是否通过这种机制起作用还须进一步证实。

大分子药物——单克隆抗体

以上介绍的都是小分子药物,生物大分子药物中单克隆抗体是针对靶点(抗原)而设计的“人造”(artificial)药物。

1997年11月,美国FDA批准在市场上销售Rituxan TM,一种C2B8抗体,可用于治疗复发的或难治惰性的或滤泡性的,CD20阳性B细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)。据在美国一项研究中,在166名化疗无效(耐药)患者中有80例患者肿瘤缩小50%,或者在随后四周输注中,于10~12个月出现中值预期反应。在后面进行的两项独立的研究中,200例复发性低危淋巴瘤患者经本品治疗后的反应率分别为46%和50%。这表明用抗体治疗血液肿瘤是有效的。有关它的研究机制现在还不十分清楚,推测是通过抗体依赖的细胞毒作用(ADCC)以及补体依赖的细胞毒作用(CDCC)或诱导细胞凋亡。

笔者制备了抗CD20的单克隆抗体HI47,在第四届国际人类白细胞分化抗原会议上被命名为CD20+X。笔者利用噬菌体显示技术克隆到HI47可变区基因,利用该基因构建了嵌合抗CD20 Fab片段,并在大肠杆菌中可溶性分泌表达。利用3H掺入法测定嵌合抗CD20 Fab片段对人B-淋巴瘤细胞株Raji细胞生长影响,结果发现嵌合抗CD20 Fab对Raji细胞的生长具有较明显的抑制作用,与Rituxan具有相似的抑制活性。体内裸鼠人B-淋巴细胞移植瘤生长抑制实验证明嵌合抗CD20 Fab片段有明显的抑制肿瘤生长的作用。

对它的抑制肿瘤机制进行初步研究,利用流式细胞仪测定嵌合抗CD20 Fab片段能诱导Raji细胞凋亡活性试验显示,其诱导Raji细胞凋亡活性几乎是Rituxan的两倍。这表明它的作用机制可能是促使肿瘤细胞凋亡。

系统医学科普站点:天山医学院, 转载请注明出处:https://www.tsu.tw/edu/11570.html

中华皮肤病30年研究成果

心电图学一学就会

认识人体心脏,从解剖开始!

诱发心血管疾病的综合征

近视屈光激光手术矫正

适用于口腔科

做一个健康强健的男人!

智齿为萌出受阻的牙齿

内分泌与机体代谢医学

  • 细胞毒药物详解
  • 白血病细胞分化诱导
  • 白血病骨髓净化剂—
  • 以酪氨酸激酶作靶点
  •  以p53基因作靶点的
  • 以生物大分子为靶点
医学医院知识

血液肿瘤分子药理学

  • [AD]
搜索 回顶部