血液肿瘤靶点新药的设计

分子药理学研究目的之一是如何指导发现和设计新药。药物受体概念的扩大和分子生物学以及其他新技术的发展使药物新的靶点不断发现大大促进新药的发现。与经典方法不同，基于已知靶点的新药设计是近代药物开发的主流，与高通量筛选技术结合取得了很大成功。对于已知靶点（受体）的新药设计基础就是在第一节提到的药物-受体相互作用，药物必须与其作用受体或靶点结合才能发挥其作用，这就是Ehrlich提出的“没有结合就没有反应”。药物与靶点（受体）的相互作用就像一把钥匙插进一把锁一样，钥匙的牙要与锁孔匹配才能把锁打开，这就是要求药物的结构要与靶点或受体的结合位点或活性中心的构型和构象互补。这正是Ehrlich提出的“lock和key”的理论。当然从现代的观点，受体和配体都不是刚性结构的，特别是生物大分子的受体是柔性的，而且在药物和受体刚接触时还发生构变。但它们结合的稳定构型和构象都是能量最低的。这时药物和受体的构型和构象要求严格匹配。在这层意义上说“lock和key”的理论还是适用的。

在这里需要指出的是有结合不等于有反应，但结合是必要的条件；结合有强有弱，反应有激动和拮抗或活化和抑制。所以，一般在筛选出先导分子以后再根据目的和要求进一步优化出理想药物。下面以膜蛋白分子酶和基因作药物靶点设计新药的一些例子，具体说明药物设计的过程和结果。但在开始先以笔者的白血病骨髓净化剂——亲溶酶体剂的设计，优化和临床应用作为简单例子了解设计的全过程。