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以p53基因作靶点的新药设计

抑癌基因p53被称为基因警察,肿瘤抑癌蛋白p53通过降低细胞分化或诱导细胞定向自杀来应答DNA损伤。p53的作用是通过防止恶化突变的细胞继续生长而帮助短周期肿瘤的形成。可是p53本身容易受到损伤,这种损伤被认为一半与肿瘤的发生有关,突变的p53在人的肿瘤频率很高,这包括皮肤癌、乳腺癌和直肠癌等。

为了停止细胞分裂或驱动细胞自杀,p53需要调节不同基因的活性,这要求它第一步要结合到基因调节系列的DNA上。许多突变能使p53失活而引起蛋白错误折叠,产生一个没有刚性三维构象的分子,而它正是这种结合所必需的。

这种有残疾的分子就像散了架似的,因此寻找一个能把它“勾住”使突变p53处于能与DNA接触的正确位置的构象(下图)。要筛选出这种分子,首先要解决能识别正常的p53构象。幸运的是,在此之前已经有能够识别正常的p53构象部分的单克隆抗体mAb1620和识别失活的p53构象部分的单抗mAb240。首先采用mAb1620从超过10万个化合物中筛选出能增加跟正常p53结合的化合物,然后在试管中试验挑选出来的化合物对突变p53的作用。通过这些试验的化合物进入下一步的测试哪一些在培养的肿瘤细胞能纠正突变p53蛋白。只有少量化合物通过这些测试,这些化合物能引起合适折叠p53的量增加,并且恢复突变p53蛋白活化基因的能力。

 p53与DNA结合示意图

p53与DNA结合示意图

下图显示所有活性化合物的结构特征:有两个活性基团,一个是疏水性的多芳香环,另一个是可离子化基团(通常是胺基),在这两个基团之间是一段短的碳链。对它们的构效关系研究发现,可离子化基团若带负电荷或不带电荷常导致化合物失活,碳链若为丙基活性最好。这提示活性化合物两个基团和p53之间是双价结合,两个基团最佳距离则反映p53蛋白两个结合点之间精确距离和定向。从而选出最佳化合物CP31398等。

 p53蛋白的结构特征

p53蛋白的结构特征

为了测试这些化合物在活性细胞中对p53构象稳定性的影响,采用突变的p53转染p53无效的H1299肺癌细胞,CP31398能够增加这些细胞中对1620阳性p53达5倍之多(下图)。在裸鼠H1299肺癌细胞移植瘤的体内试验也得到相似结果。并在裸鼠体内抑制天然突变的p53的A375。S2黑色素瘤和DLD-1腺癌移植瘤生长试验中显示出明显的抑瘤活性。但200mg/d的剂量连续给药14天似乎剂量太大,还需改进。

 在H1299细胞中突变p53的构象和转录活性的调节

在H1299细胞中突变p53的构象和转录活性的调节

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