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白血病干细胞的靶向治疗的进展

白血病是严重威胁人类生命和健康的恶性疾病,白血病的治疗已经由单纯的传统细胞毒药物发展到干细胞移植、靶点药物的应用等多种方式和手段的综合治疗,使白血病缓解率大大提高。尽管如此,难治、残留、复发仍然是白血病治疗的巨大障碍和亟待解决的难题。

随着研究的深入,证实是肿瘤干细胞,是肿瘤复发的根源。“肿瘤干细胞(tumor stem cell,TSC)”概念的提出经历了长达五十多年的漫长研究历程。随着实验动物学的发展,1994年,Lapidot等在肿瘤干细胞研究沉寂了近二十年之后,首次报道人急性髓细胞白血病(acute myeloid leukemia,AML)细胞中确实含有白血病干细胞(leukemia stem cell,LSC),认为AML中只有0. 1%~1%的细胞有生成白血病的能力。随后,Bonnet等首次在NOD/SCID(nonobese diabetic/severe combined-immunodeficient)小鼠体内证实,接种106个LSCs即可在动物体内形成人AML,这一结果具有里程碑意义。它不但在血液肿瘤而且在某些实体瘤也得到证实。这些肿瘤包括骨髓增生综合征(MDS)、乳腺癌、脑瘤、肺癌以及最近发现的黑色素瘤。

鉴于耐药性是肿瘤干细胞生物特性之一,故将白血病干细胞的靶向治疗放在第77章白血病细胞的耐药性中。本节则重点介绍白血病干细胞靶向治疗研究的一些新进展。

最近,许多潜在的抗干细胞药物在进行临床前和临床试验,包括Hh、NOTCH、AKT和CXCR1抑制剂。这些有希望的药物成功几率取决于许多因素,包括安全性、试验设计和合理的终点。但是这些化合物的发现更是各不相同,特别是筛选方法,由于HSC和LSC的特殊性,使可靠的,靶向LSC而非HSC的特异性筛选成为关键。因此,维持原代肿瘤细胞的干细胞活性体外培养方法的改进,再结合高通量筛选(high throughput screen,HTS)将有助于新的靶向干细胞化合物的发现。

新的治疗干细胞药物可以来自传统或现有的药物却从未用于肿瘤治疗的试验,可以迅速地进行“老药新用”的试验。CXCR1的抑制剂repertaxin原用于阻断器官移植排斥反应,环吡酮胺(ciclopirox olamine)新近也发现它也能靶向AML LSCs。

自从Laptidot 1994年发现白血病干细胞,其后鉴定小白菊内酯(parthenolide,PTL)使抗LSC药物以来靶向抗肿瘤干细胞药越发取得许多进展。最近在干细胞通路,诸如Hh、NOTCH和Wnt的了解,加深激发新一轮在临床前和Ⅰ期临床试验这些通路抑制剂对肿瘤或白血病干细胞的靶向治疗作用。成功靶向肿瘤干细胞将明显地改善肿瘤患者的治疗效果。

这里介绍一个例子:Yanina Eberhard等,用富集方法鉴定出选择性靶向LSC而非HSC的化合物,该作者通过用白血病基因融合癌基因转化正常人原代造血细胞(Lin-CB),该细胞显示白血病干细胞的特征:等级组织,可移植到NOD/SCID小鼠以及分化阻断。作者用单个细胞生长抑制试验筛选出两株白血病细胞株,代替传统肿瘤细胞株,在高通量筛选小分子化合物库,包括4000个已知有生物活性的专利过期和天然化合物库,筛选出76个阳性化合物,它们大部分是抗肿瘤药(紫杉醇,鬼臼乙苷和长春新碱),细胞毒药布雷菲德菌素(brefeldin)和离子泵抑制剂强心苷类(地高辛,毒毛花苷);由于白血病干细胞与正常造血干细胞共享许多信号通道,他们改用反向筛选,在正常造血干细胞和祖细胞上筛选出10个苗头化合物,其中三个靶向白血病干细胞分别是环吡酮胺(ciclopirox olamine CPR),鬼臼乙苷和激动素核苷(kinetin riboside,KR)。KR在与阿糖胞苷(cytarabine)和米托蒽醌对AML相似治疗水平,对原代AML和CML也是有效的。KR能诱导CD34+ CD38-的白血病干细胞凋亡,但跟抗白血病干细胞化合物小白菊内酯一样对CD34+CD38-的造血干细胞却无作用。与PTL成对照,用KR处理的原代AML细胞在4个样本中有两个样本在NOD/SCID小鼠移植受到抑制。第二个化合物CPR靶向LSC而非HSC,它是通过螯合细胞内铁并抑制核苷还原酶。CPR是一个临床用于抗真菌药物,新近也被我国批准临床应用,相信会很快用于临床白细胞治疗。第三个化合物鬼臼乙苷在体外对原代AML的有效率29%(15/25)而对CML是67%(8/12),鬼臼乙苷能抑制三个有反应的AML样本在NOD/SCID小鼠的移植,但对另外三个没反应的样本却不能抑制,这表明鬼臼乙苷导向的LSC是患者另一细胞亚群。总的看来,这种筛选方法已筛选出一些抗LSC化合物,代表筛选靶向LSC的新方法。

(杨纯正)

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