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系统综述和META分析法在临床血液学中的应用

系统综述和META分析的基本概念

系统综述(systematic review)是近年来发展起来的一种新的文献综述形式,又称系统评价,其基本特点是以问题为基础,按照特定的病种和疗法,全面收集全世界所有已发表或未发表的临床研究结果,采用临床流行病学方法严格评价,筛选出符合质量标准的文献,进行定量合成即META分析,去粗取精,去伪存真,得出综合可靠的结论。同时,随着新的临床研究的出现及时进行更新,随时提供最新的知识和信息,作为重要的决策依据,以改进临床医疗实践和指导临床研究的方向,最有效地利用有限的卫生资源为人类健康服务。

META分析(meta-analysis)是指采用统计学方法,将多个独立的,针对同一临床问题,可以合成的临床研究综合起来进行定量分析。用META分析进行统计学处理,主要包括四个方面:

  1. 检验各个试验结果是否基本一致,以证实联合这些试验的合理性,可用X2检验;
  2. 对各试验的统计量进行合并,得出合并后的统计量如相对危险度(relative risk,RR)或优势比(odds ratio,OR)和其95%可信区间(95% CI);
  3. 对合并后的统计量进行统计检验和统计判断,以便确定某一疗法是否降低有害事件的发生,如是否降低死亡率;
  4. 图示单个试验的结果和合并后的结果,直观表达META分析的结果。

目前,国外文献常常将系统综述与META分析交叉使用,当系统综述采用了定量合成方法对资料进行统计学处理,即称为META分析。因此,系统综述可以采用META分析(quantitative systematic review,定量系统综述),也可不采用META分析(nonquantitative systematic review,非定量系统综述)。

传统综述是作者根据特定的目的、需要或兴趣,收集有关的文献资料,采用定性分析的方法,对论文中阐述的观点进行分析和评价,用自己的观点和判断,将一系列有关文献经过综合归纳成文。传统综述和系统综述的主要区别在于:

  1. 收集文献资料的全面性:传统综述是收集一部分发表的资料,而系统综述是收集全世界所有发表和未发表的资料;
  2. 有无文献评价:传统综述没有文献评价这一步骤,系统综述用临床流行病学方法进行严格的文献评价,剔除质量差的文献,保留高质量的文献进行综述;
  3. 定性或定量分析:传统综述是定性分析,系统综述可采用META分析进行定量分析;
  4. 结论的可靠性:传统综述的观点受作者个人主观影响较大,结论可能有偏差,系统综述的结论更具科学性、客观性、可靠性,有更高的参考价值。

系统综述和META分析的意义及在临床血液学中应用的价值

那么,为什么要进行系统综述?临床研究中大规模的RCT得出的结论可靠,但其所需的人力、财力、时间往往超过一个单位的承受能力。因而大多数单位没有条件做大规模RCT而只能进行小样本的临床试验。小样本RCT因样本量的限制不能得出准确可靠的结论。系统综述联合多个小样本RCT,增大了样本量,其结果类似于大样本多中心临床试验,能得出全面、真实的综合性结论,因而近年越来越被推荐为疗效评价的“金标准”。现在每天有成千上万篇文章被发表,临床医师没有时间一一阅读,系统综述使临床医师能更快、更准确、更方便地了解最新医疗措施,指导临床实践,提高医疗质量。另一方面,系统综述亦为医疗决策者和临床科研提供重要信息,为立题提供科学的基础,从而避免了走弯路和重复研究。

例如,肿瘤患者化疗后粒细胞缺乏和造血干细胞移植后,是否要在未感染时早期预防性应用抗真菌药物,还是需要等临床出现症状疑似真菌感染时再开始应用?Robenshtok等对这一问题进行了META分析,收集1966~2007年的Medline和Cochrane图书馆中所有相关的文献,2名系统综述人员独立评价、选择RCT文献,有不同意见时讨论该文献是否剔除或入选,最后从975篇文献中选择了64个符合质量标准的RCT(>7000例患者)。发现在异基因造血干细胞移植患者和急性白血病诱导缓解期是预防性应用抗真菌治疗的最强指征,可以减少深部真菌感染的发生(RR= 0. 5,95%CI 0. 41~0. 61)(从40个相关的RCT综合分析得出结论)和降低病死率(RR=0. 84,95%CI 0. 74~0. 95)。自体造血干细胞移植和其他实体瘤化疗后、白血病巩固强化期,一般不需要预防性应用抗真菌药物。

 meta分析比较预防性抗真菌治疗与对照组比较能否减少深部真菌感染发生率(引自J Clin Oncol.2007;25:5471-5489)

meta分析比较预防性抗真菌治疗与对照组比较能否减少深部真菌感染发生率(引自J Clin Oncol.2007;25:5471-5489)

图中:方框左侧列出各个独立的研究项目,用RR和95%CI来表示,黑点■表示RR(relative risk,RR)值,水平线表示95%CI。如表示95%CI的水平线横穿中间的垂直线(代表RR= 1),表明其研究结果尚不能得出肯定结论,即两组之间的差异无统计学意义。如表示95%CI的水平线落在方框左侧,即在RR=0. 1~1的范围内,表明预防性抗真菌药物有效,如水平线落于方框的右侧,表明无效。从单个研究结果来看,各个作者得出的结论不完全一致。菱形◆表示合并后的RR值,如RR = 0. 1~1的范围内,表明预防性抗真菌药物有效。

META分析优势比图直观明了。对于临床医师来说,因为缺乏统计学专长,要去理解长篇的统计学计算过程和大量数据是非常困难的。理解优势比图后就可以直观地了解最后META分析的结论,节约时间、精力,很快抓住要领,应用于临床。

真菌感染后抗真菌药物的选择往往存在困难,Gotzsche和Johansen编写的系统综述“常规方法和选择性抗真菌疗法治疗癌症患者伴深部真菌感染的疗效”发表于Cochrane图书馆电子出版物2001年第2期,对癌症化疗后中性粒细胞减少患者合并深部真菌感染采用各种抗真菌药的疗效进行了系统评价。作者检索了1999年11月前所有Cochrane协作网登记的临床对照试验、Medline数据库、相关文献列出的参考文献、会议论文,并与这一领域的研究者联系,尽可能全面地收集有关两性霉素B、两性霉素B脂质体、氟康唑、酮康唑、咪康唑、伊曲康唑的随机对照文献,对照组是安慰剂或是空白对照。2名系统综述人员独立地评价上述试验的合理性、方法学、文献质量和数据。最终符合纳入标准、符合质量标准的试验共29个,共3875例患者。进行资料统计分析后发现,8个临床试验证实两性霉素B可以减少深部真菌感染病死率(RR= 0. 72),3个试验证实两性霉素B脂质体同样可以减少病死率(RR = 0. 74),每33名患者应用两性霉素B,可以减少1例死亡。但是,没有足够的证据可以证明氟康唑、酮康唑、咪康唑、伊曲康唑的应用可以降低病死率。两性霉素B、氟康唑、伊曲康唑的应用对预防深部真菌感染有一定疗效,但酮康唑、咪康唑没有这一疗效。

最后的结论:两性霉素B是唯一有效的、可以降低深部真菌感染病死率的抗真菌药,可作为预防和治疗深部真菌感染的首选药物,用于中性粒细胞减少肿瘤患者合并深部真菌感染的经验性治疗。氟康唑、伊曲康唑的应用对预防真菌感染有一定疗效。上述系统综述综合了3875例患者资料,从而提高了结论的可信度,对指导临床医师对癌症患者伴中性粒细胞减少合并深部真菌病的抗真菌治疗有重要价值。

作者在2007年对该系统综述进行了更新,收集了1990~2007年的符合质量标准的32个临床试验,共4287例患者,也得出了上述相同的结论,发表在2008年第3期的Cochrane图书馆中。系统综述应该每2~3年更新一次,检索和增加新的临床证据,在加入新证据后,原来的结论也可能被推翻。

早期无症状的多发性骨髓瘤是否应该在确诊后就进行化疗,或者等到出现症状后再进行化疗,一直存在较大的争议。He等对该问题进行了系统综述(Cochrane图书馆2003年第1期),检索、评价和选择后有3个RCT符合质量要求,化疗组(美法仑)和不化疗组的病例数各为131例,最后的结论是早期治疗可以延缓疾病的进展(OR= 0. 16),减少脊椎骨压缩的发生率(OR = 0. 18),每治疗23例患者可以减少1例脊椎骨压缩的发生(NNT= 23),但增加急性白血病的发生(OR=3. 2);每治疗44例患者可以增加1例白血病的发生(NNH= 44),也不能减少病死率(OR=1. 11)。结论是:从目前现有的不多的研究和证据,认为对无症状的早期多发性骨髓瘤患者早期化疗并无益处。同时指明研究方向:以后应该加强这方面的RCT研究。

系统综述并非只能研究疗效方面的问题,非RCT研究也可以进行META分析,如研究诊断、病因和预后的问题、常见的诊断试验评价、队列研究、病例-对照研究等,均可以做META分析。如Larsson等研究肥胖与白血病的发生率的关系,收集了9个相关的前瞻性队列研究,发现随着BMI的增加,白血病的发生危险性也增加,BMI每增加5kg/m2,白血病的发生危险性增加13%,BMI≥30kg/m2时发生白血病的RR为1. 39(与BMI<25kg/m2相比)。而且与白血病类型无关,AML、ALL、CML和CLL均可以发生。

系统综述的实施步骤

一、确定系统综述的目的,制订计划书:系统综述是以临床诊治的问题为中心,确立的题目往往是有关临床疾病的防治问题。如用干扰素能否延长慢性粒细胞白血病患者的生存期?口服铁剂治疗肾性贫血的有效性如何?羟基脲治疗镰状细胞病的有效性如何?预防性抗真菌治疗选择什么药物最有效?任何临床问题均可作为系统综述的题目。

系统综述题目确定后,需要制定进行系统综述的计划书,包括综述的目的、收集文献的方法和策略、选择合格文献的标准、评价文献质量的方法、收集和分析数据的方法、结果的分析和报告等。

二、收集文献:系统、全面地收集所有相关的文献资料,是系统综述与传统综述的重要区别之一。应采用多种渠道和系统的检索方法,应尽可能全面地收集所有文献,尽量减少遗漏。除了利用文献检索的期刊工具、电子光盘检索工具外,还要通过与同事、专家、药厂联系以获得未发表的文献资料,如学术报告、会议论文、毕业论文等。

三、选择文献:所有收集到的文献,都要根据事先拟定的纳入标准进行分析与评价,以确定是否合格。如需要选择的是随机对照试验,则剔除所有非随机试验。

四、评价文献:对于入选的文献,应用临床流行病学/循证医学的原则和方法进一步分析评价。文献评价主要包括三个内容:①文献的真实性:包括内部真实性和外部真实性,重点评价文献的设计方案是否科学,有无选择偏倚、测量偏倚等;②结果的实用性和推广价值;③影响结果解释的因素,如治疗性试验中药物的剂量、剂型、用药途径等因素。

五、收集数据:根据计划书中制定的调查表和需要收集的内容,收录有关的数据资料,包括原始文献的来源、论文的设计方案、研究方法、偏倚的防止措施;研究对象的特征、数量;干预措施的内容和实施情况;主要的试验结果等。所有数据资料均要输入综述管理软件,以便进行文献的定量分析和结果报告。

六、分析资料,报告和解释结果:利用收录的数据资料,通常可应用META分析方法进行统计学处理,定量综合,从而获得相应的分析结果。在报告和撰写综述的结果时,要对其论证强度、应用范围等进行讨论,目的在于帮助临床医师和决策者进行正确的选择和应用。

七、更新综述:在系统综述发表后,定期收集新的研究结果,按前述步骤重新进行综述,以及时更新和补充新的信息。

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