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循证实验医学与临床血液学

循证实验医学(evidence-based laboratory medicine)最早在1999年由英国牛津大学的Moore博士提出,其中实验医学是一种广义的含义,不仅包括临床检验医学,而且包括临床影像诊断学等。循证实验医学也具有循证医学的共同特点,也就是说在临床上选用何种诊断试验,采用什么诊断标准,用于所经治的患者,必须建立在当前最佳的研究结果所获得的证据和最佳的临床专业知识基础上,以及对所经治的患者将会获得最大利益。循证实验医学出台的背景是针对两方面的情况:一方面是由于生物医学的巨大发展,尤其是分子生物学的迅速发展,临床检验项目成倍增长,临床医师面临如何选择最佳的检验项目用于所经治的患者,而对一些过时的检验项目应及时淘汰;另一方面是面对日益上涨的医疗费用,而用在临床检验和影像学诊断的花费要占相当的比例。新技术不断地应用于临床诊断,使得医疗费用成倍上涨,但和临床诊断效益的提高不成比例。人们希望通过循证实验医学的出现,解决上述问题。临床血液学的诊断在很大程度上是依靠实验诊断,临床血液学诊断的检验项目要比内科其他领域的疾病为多,因此循证实验医学与临床血液学关系更为密切。

循证实验医学的具体做法,首先是应用临床流行病学的方法对诊断试验进行系统评价,包括诊断试验的真实性、实用性和精确性。诊断试验的真实性评价必须和金标准进行同步的盲法比较,从而获得诊断试验的灵敏度、特异度、预测值、受试者工作特征曲线(receiver operator characteristic curve,ROC曲线)、似然比等。诊断试验精确性评价,即可重复性,诊断试验在完全相同条件下,进行重复操作获得相同结果的稳定程度。诊断试验精确性的评价指标主要用来评价测量变异的大小,一般计量资料用标准差及变异系数(CV)来表示,计数资料用卡帕(Kappa)值来表示。诊断试验的实用性评价包括诊断试验的成本-效益及患者的依从性等。应用临床流行病学方法对诊断试验进行系统评价,将会提供临床医师合理选择诊断试验许多有益证据,同时也是制定疾病诊断标准的重要依据。以往对新的诊断试验的研究有两个最主要的缺点:①没有和金标准进行独立的盲法比较,因此缺乏对诊断试验真实性的了解;②一项新的诊断试验往往在健康人和典型患者中进行测定,来决定其鉴别诊断的价值,实际上并没有告诉读者关于这一诊断试验真正临床使用价值,一项诊断试验只有在达到能鉴别容易混淆疾病或状态时,才能被认为真正是有用的。为了提高对铁缺乏症的诊断水平,复旦大学华山医院自20世纪80年代开始,采用骨髓铁染色为金标准,对各项铁参数进行临床流行病学评价,第一次系对四项铁参数:血清铁蛋白(SF)、红细胞碱性铁蛋白(EF)、转铁蛋白饱和度(TS)及血液锌原卟啉(ZPP)进行评价(中华血液学杂志,1990,11:282),获得了各项铁参数的灵敏度、特异度、准确度及最佳临界点等数据,并用ROC曲线比较各项铁参数的诊断价值。弄清了WHO制定的缺铁的诊断标准(如SF<12μg/L)是指单纯性缺铁性贫血的标准,将它应用于临床作为各种贫血鉴别诊断用,其诊断标准宜适当提高,从下表可知诊断缺铁的最佳临界点SF为30μg/L。

各项铁参数最佳临界点时的灵敏度、特异度和准确度

各项铁参数最佳临界点时的灵敏度、特异度和准确度

采用灵敏度和特异度来评价诊断试验有一定缺点,因为各项铁参数的测定值是连续性数据,在患病人群和“正常”人群中的分布常有所重叠,不同试验的临界值具有不同的灵敏度和特异度,仅仅描述试验的一对灵敏度和特异度远不能反映诊断试验的全貌;而似然比(likelihood ratio,LR)可以同时反映试验的灵敏度和特异度的复合指标,即患病者得出某一试验结果的概率与无病者得出这一结果概率的比值,避免了将试验结果简单地划分正常和异常所带来的弊病。因此,该院在20世纪90年代末采用似然比和ROC曲线下的面积对各项铁参数,包括新近应用于临床的血清可溶性转铁蛋白受体(sTfR),进行铁参数的第二次评价(中华医学杂志,1999,79:99),以骨髓铁染色为金标准,在三组贫血患者包括单纯性缺铁性贫血、慢性病贫血不伴缺铁,以及慢性病贫血伴有缺铁患者中评价各项铁参数,其结果见下列图表。可以看出以单纯性缺铁性贫血(IDA)为主的群体中SF作为缺铁的诊断指标仍有一定诊断价值,<14μg/L作为诊断标准是合适的,但在慢性病贫血(ACD)中要诊断出慢性病贫血伴有缺铁(CDID),SF的诊断价值并不高,并且要将缺铁的SF标准提高。而sTfR作为缺铁指标不论在什么情况下其诊断价值都是最高的,并且不需要设立两种诊断标准。采用复合参数(如sTfR/SF,sTfR/logSF)并不能提高缺铁诊断价值。从以上的工作可以看出采用临床流行病学方法对诊断试验的评价,即和金标准进行独立的盲法比较,可以获得有关诊断试验的最佳证据,应用这些结果来指导临床诊断将会大大提高临床诊断的准确性。

几种铁参数在诊断缺铁时的ROC曲线下的面积(X±sX)

几种铁参数在诊断缺铁时的ROC曲线下的面积(X±sX)

血清铁蛋白在各个区间的阳性LR值

血清铁蛋白在各个区间的阳性LR值

血清转铁蛋白受体在各个区段的阳性LR值

血清转铁蛋白受体在各个区段的阳性LR值

 TIBC在三组患者中诊断缺铁的ROC曲线;注:S为ROC曲线下面积,SE为标准误,下两图同

TIBC在三组患者中诊断缺铁的ROC曲线;注:S为ROC曲线下面积,SE为标准误,下两图同

 SF在三组贫血患者中诊断缺铁的ROC曲线

SF在三组贫血患者中诊断缺铁的ROC曲线

 sTIR在三组贫血患者中诊断缺铁的ROC曲线

sTIR在三组贫血患者中诊断缺铁的ROC曲线

ROC曲线可以用来决定最佳临界值,如患病率接近50%左右时,最接近左上角那一点可以定为最佳临界点,将该点的值用来作为区别正常、异常的界限,作为制定正常参考值的依据。多个诊断试验也可进行META分析,因为从单个ROC曲线,只靠一、二次试验结果不可能找到正确的临界点,一般至少要有5组连续分组测定数据用以作图。我们可以利用多个独立的相同指标的诊断试验绘制ROC曲线,应用多个诊断试验的META分析方法,将多个独立诊断试验的ROC曲线合并成综合的ROC曲线(summary ROC curve,sROC曲线)。

(林果为 王小钦)

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