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人类珠蛋白基因的组织结构

前面已述,血红蛋白(Hb)是存在于红细胞内的一种主要结合蛋白质,它占红细胞中总蛋白量的90%。Hb由珠蛋白肽链与血红素组成,主要功能是向机体各部分运输氧。Hb不是均一的,正常人红细胞中含有多少种血红蛋白决定于人体发育的不同时期,也就是说人体各个不同发育阶段,合成多肽链种类是不同的,因而由这些多肽链组成不同种类血红蛋白。为了说明这个问题,先讨论人珠蛋白基因的组织结构,然后讨论“血红蛋白基因开关”及人体血红蛋白。

研究证明,人类珠蛋白基因分为α类和β类两大基因簇(下图)。α类珠蛋白基因簇包括4个功能基因和2个无功能基因(又称假基因),位于16号染色体短臂上(区带p13. 2与端粒之间),它以5'端按5'-ζ-ψζ-ψα112-θ- 3'顺序排列,长度为30千碱基对(kb)DNA,其中ζ为胚胎型功能基因,α1、α2和θ为成年型功能基因。θ为新近发现的功能基因,具体功能尚未清楚。ψζ和ψα1为假基因。β类珠蛋白基因簇包括5个功能基因和1个假基因,位于11号染色体短臂上(区带p15),它以5'端按5'-ε- Gγ- Aγ-ψβ-δ-β- 3'顺序排列,长度为60千碱基对(kb)DNA。γ基因有两个,一个是Gγ,另一个是Aγ,二者的表达产物只有136位处氨基酸不同,前者为甘氨酸(Gly),后者为丙氨酸(Ala)。ε为胚胎型功能基因,Gγ、Aγ为胎儿型功能基因,δ、β为成年型功能基因,ψβ为假基因。所谓假基因是一些有缺陷的基因,它们的DNA序列与珠蛋白功能基因的序列有70%~80%的同源性,但是不能编码正常功能的珠蛋白多肽链。在生物进化过程中有些假基因所以能保存下来,推测可能有其尚未清楚的功能。最近假基因序列分析表明有数处阻止正常表达的结构变异,例如,在ψα1结构基因上有很多突变、删除和读码框架位移,因此使75、79和83位上的密码子变成了终止密码,多聚A信号序列突变成了AATGAAA,导致转录产物ψα不能在红细胞中被检出。α和β珠蛋白基因簇中各个基因的核苷序列已测定。

 人珠蛋白基因组

人珠蛋白基因组

人珠蛋白基因簇组织

人珠蛋白基因簇组织

珠蛋白基因之间由长短不等的DNA顺序间隔,这个顺序称为间隔顺序,例如人β珠蛋白基因簇中ε基因和Gγ基因之间距离为13. 5kb,Gγ和Aγ之间距离为3. 5kb,Aγ和δ之间距离为13. 5kb,δ和β之间距离为5. 5kb,但它们是不编码蛋白质的,其功能还不十分清楚。最近研究发现它们有些部分与基因表达调控有关。

人珠蛋白基因是一个典型的真核基因,基因本身是不连续的,其结构基因(编码蛋白质的)被两个不编码的核苷酸序列隔开,将它分为三段,不编码的顺序为内含子,三段编码部分称为外显子。第一个外显子编码1~31(α类)或1~30(β类)位氨基酸,第二外显子编码32~99(α类)或31~104(β类)位氨基酸,第三外显子编码100~141(α类)或105~146(β类)位氨基酸。每种珠蛋白基因第二外显子是编码血红素“结合袋”的主要组分,第三外显子是α类和非α类珠蛋白接触面的主要成分。α类珠蛋白的基因含2个小的内含子(100~300bp),而β类珠蛋白的基因含1个小的和一个大的内含子(1000~1200bp)。内含子的功能还不十分清楚,但已有资料表明它与基因表达有关。人体珠蛋白基因结构参见图:

 人体珠蛋白基因的结构

人体珠蛋白基因的结构

人类珠蛋白基因簇内还有两种重要的中度核苷酸重复序列:Alu家族和Kpn家族。其名称来源于多数拷贝中存在该酶的位点。α珠蛋白基因簇中含有3个Alu家族成员,β基因簇含有13个Alu和11 个Kpn家族成员。每个Alu重复序列长约300bp,在人染色体中有30万~50万拷贝,占总DNA量的5%左右。Alu重复序列散布在整个基因组内,不仅在基因之前可发现Alu重复序列,而且在内含子及3'非翻译区内也可以发现Alu序列。Alu重复序列的特点是它的3'末端有很多多聚A尾巴,其本身是两个130bp重复序列构成的二聚体。在人β珠蛋白基因簇中已发现有13个Alu序列,在ε基因上游20kb内有7个Alu序列,在Gγ之前和Aγ之后约500bp处各有一个Alu序列,在δ之前和β之后各有一对Alu序列。Alu序列可被转录成RNA,但其具体功能目前尚不清楚。完整的Kpn重复序列长达6. 4kb,在染色体中共有104拷贝,占总DNA的 5%左右,但是在多数情况下,Kpn不是以完整的形式存在,而是以它的某部分片段(长约几百个bp)散布在染色体DNA中。在人β珠蛋白基因簇中已发现有11个长短不一的Kpn重复序列。在β基因3'端有一个可能是完整Kpn序列,长达6. 4kb。在ε 和Gγ基因之间有两个串联的Kpn序列,分别为3kb 和4kb。在ε基因上游有两个方向相反的Kpn序列片段,长约200bp。在γ基因的5'端和3'端,以及Gγ 和Aγ基因之间存在很短的Kpn序列片段(约70bp)。在α珠蛋白基因簇中还未见报道发现Kpn重复序列。有报道Kpn重复序列可转录,但目前未发现其可被转录成RNA的直接证据。

人类珠蛋白基因外显子的核苷酸序列是非常固定的,但其中非编码部分(内含子和间隔序列)则有些变化,不十分固定。在正常情况下,某些核苷酸位点发生中性突变,这种变化称为珠蛋白基因的多态性。多态性位点是一种遗传标志,它对珠蛋白基因表达并不产生影响,分子生物学家可以利用这种性质,对某些遗传疾病(如某些异常Hb病、地中海贫血症)进行基因诊断。

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