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获得性铁粒幼细胞贫血

原发性铁粒幼细胞贫血

分为骨髓增生异常综合征(MDS)性,即RARS、RCMD-RS;及非MDS性质的,即IASA。

病因及发病机制

RARS是由于多能造血干细胞线粒体酶功能缺陷或线粒体DNA突变,早期红系祖细胞线粒体蛋白大量聚集,线粒体自发释放大量细胞色素C,半胱天冬酶活化导致细胞死亡。RARS患者红系铁代谢异常,胞质内铁含量增加,但放射性铁掺入的亚铁血红素合成以及进入血液作为新合成血红蛋白过程,即铁参与血红蛋白合成过程,受到抑制,线粒体内铁负荷过重致其功能受损,导致骨髓红系祖细胞未成熟即被破坏。现已明确IASA病理生理机制为多能造血干细胞中编码δ-氨基乙酸丙酸合成酶的基因、线粒体内转移RNA202或5-氨基乙酸丙酸合成酶(205C)发生错义突变等,导致线粒体内铁负荷过重及红系无效造血。

临床表现

50岁以上发病多见,以小细胞低色素贫血为主要临床表现,并伴有铁负荷过重及轻度肝大。约50%以上MDS性质的特发性铁粒幼细胞贫血患者存在染色体核型异常:①8、11、20号染色体异常;②Ph染色体异常;③3号染色体异常伴血小板增高;④Y,X染色体病变Xq13等。最近研究结果表明伴血小板增高的RARS患者(RARS-T)存在较高频率的JAK2V617F融合基因突变。

治疗

部分患者对维生素B6有效,可辅以叶酸促进维生素B6吸收。免疫抑制剂及沙利度胺对RARS效果较差,雷那度胺可使25%的RARS患者脱离红细胞输注依赖。EPO水平低于200mU/ml者可应用EPO 20 000~40 000U,每周1次。EPO联合G-CSF 对RARS及RCMD-RS的有效率分别为71%及30%。严重贫血且用吡哆醇无效者定期输红细胞是必需的,尤其是少儿以保证其正常的生长发育。去铁治疗至关重要,用法同XLAS。

预后

若未行有效的去铁治疗,多数患者进展合并血色病,并死于心功能不全、糖尿病等并发症。WHO MDS分类中RARS亚型不存在全血细胞减少,5年生存率大于50%,转化为AML风险颇低;而RCMDRS患者5年生存率仅为37%,转化为AML的累计风险为9%,有转化为进展期MDS风险者中位生存期72个月。

药物性铁粒幼细胞贫血

已知多种药物或毒物能抑制血红素的合成而导致本病。引起铁粒幼细胞贫血相关的药物/毒物,包括:异烟肼、吡嗪酰胺、环丝氨酸、氯霉素、乙醇、铅、三乙酰羟化四甲胺二氢氯化物、锌、D-青霉胺、黄体酮等,影响ALAS2酶活性,导致线粒体内铁沉积。

病因和发病机制

已知多种药物抑制ALA脱水酶(ALAS2)活性,导致线粒体内铁沉积,影响并阻断了血红素合成,从而导致环形铁粒幼细胞形成。异烟肼与吡哆醇反应生成腙,腙可以抑制吡哆醇激酶的辅酶形成;吡嗪酰胺的化学结构与异烟肼相似,也有抗吡哆醇作用。环丝氨酸体外能抑制多种需要吡哆醇的酶。氯霉素、硫唑嘌呤、氮芥及苯丙酸氮芥抑制骨髓细胞RNA形成继而抑制线粒体功能,包括某些细胞色素损害和细胞色素氧化酶合成缺陷。酒精可抑制吡哆醇转变为PLP,较严重酒精中毒可导致本病。重金属铅可抑制ALAS2酶、血红素合成酶及粪卟啉原Ⅲ转化为原卟啉Ⅲ,而继发铁粒幼细胞贫血。

完全胃肠外营养患者而未补充铜可致铜缺乏及铜蓝蛋白缺乏,肠内铁吸收卟啉、甘氨酸和ALA的产生及血红素合成酶的活性并不减少,但将铁由单核-巨噬细胞和肝细胞转运至血浆的转铁蛋白功能障碍,原红细胞线粒体内出现铁代谢障碍,细胞色素氧化酶减少致三价铁还原为二价铁减少,发生铁粒幼细胞贫血。

长期摄入锌可诱导产生肠道蛋白金属硫蛋白,后者与铜结合能阻止铜的吸收并促进其排泄,可继发铜缺乏而致病。

临床表现

由药物引起的贫血可相当严重甚至需要输血。但停药后或服用吡哆醇症状会迅速改善。慢性酒精中毒者停止饮酒后贫血亦逐渐减轻。铜缺乏的贫血较明显,血红蛋白可降至30~40g/L,且进行性加重,补充铜后可逐渐恢复。

治疗

由药物引起的贫血可相当严重,甚至需要输血。如果是药物或毒物所致者,最好的治疗就是立即停用致病物,同时服用大剂量吡哆醛直至临床症状完全消失。慢性酒精中毒者停止饮酒后贫血也能逐渐减轻。医源性的长期补锌可使体内锌超过正常2~3倍,造成明显的铁粒幼细胞贫血,应引起医生警惕,补充铜或停用锌后可逐渐恢复。

引起本病的其他疾病

  1. 造血系统疾病|:溶血性贫血、恶性贫血、真性红细胞增多症、骨髓纤维化、多发性骨髓瘤、红白血病等。
  2. 恶性肿瘤:恶性淋巴瘤、前列腺癌等。
  3. 炎症性疾病:类风湿关节炎、结节性多动脉炎及感染等。
  4. 其他:如低体温、黏液性水肿、甲状腺功能亢进、尿毒症、红细胞生成性及迟发性卟啉病等。

上述疾病的严重程度取决于原发病,原发病治疗后铁粒幼细胞贫血可消失。(白洁 郑以州)

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