1. TSU.TW
  2. 血液病学
  3. 红细胞系统
  4. 铁负荷过多

遗传性血色病诊治研究

遗传性血色病(hereditary hemochromatosis,HH)系常染色体隐性或显性遗传性疾病,由于HFE基因等突变,转铁蛋白-转铁蛋白受体机制紊乱,致多种细胞缺乏了从血浆中限制铁摄取的正常调控机制,导致肠道铁吸收过多,体内铁负荷增多。

分型:目前根据突变蛋白种类不同将遗传性血色病分为5种类型:最常见的1型是由于第6号染色体短臂上血色病蛋白(HFE)基因突变,包括C282Y/ C282Y和C282Y/H63D两种突变。其余四型均是非HFE相关性,其中2型为1号染色体的hemojuvelin基因突变(2A)和19号染色体的hepcidin(2B)基因突变;3型为7号染色体的转铁蛋白受体2基因突变;4型由2号染色体的铁蛋白基因突变所致;5型由血浆铜蓝蛋白基因突变引发。

发病情况

遗传性血色病的发病情况呈地理差异性分布,发病率高低依次为法国、西欧、北欧,南非的班图族发病率亦较高。北美及西欧国家的发病率为1. 64/ 1000,纯合子为0. 5~11. 6/1000无症状人群,基因频率23~107/1000人,杂合子为43~191/1000人。男女之比为2:1~18:1。本病人群中HLA-A3表达高达70%;HLA-B7表达50%,表明本病发病情况呈现明显种族差异性。

病理机制

目前研究表明与铁代谢相关的蛋白有转铁蛋白、转铁蛋白受体(TFR)、铁蛋白、HFE、铁输出蛋白(ferrpoportin)、hepcidin以及hemojuvelin等,其中hepcidin为铁蛋白代谢的中心调控因子。hepcidin是影响巨噬细胞及肠上皮细胞铁输出蛋白表达的负性调控激素,人体内系统性铁平衡依赖于hepcidin;同时hepcidin可通过调节肠道铁吸收以控制体内总铁含量,并通过影响巨噬细胞吞噬衰老红细胞后的铁供给以促进红细胞生成。hepcidin表达限制了肠道的铁吸收以及巨噬细胞的铁代谢,导致机体铁储备的减少及降低红细胞生成的铁供给。铁转运机制见下图。

 铁转运机制

铁转运机制

多种HH中,目前以6号染色体短臂HFE基因突变研究最多,主要有845A(核苷酸845位的G→A,导致282位氨基酸由半胱氨酸转变为酪氨酸)、187G(核苷酸187位C→G,导致63位氨基酸组氨酸变成天冬氨酸)、或193T(核苷酸193位A→T,导致65位氨基酸由丝氨酸变成半胱氨酸)等突变类型。HFE相关血色病hepcidin表达异常的外显率及一致性低于其他类型的HH。HFE与TFR1相关,HFE的异常可导致hepcidin转录下降,细胞缺乏从血浆中限制铁摄取的正常调控机制,导致铁吸收增加并积聚于脏器器官的实质细胞。

病理改变

本病的特点是过多的铁在体内缓慢地逐渐积累,正常人体内非血红蛋白铁仅有约1g,而患者常增至20~40g。过多的铁主要储积于肝、胰腺、心肌和肾上腺等脏器的实质细胞中,皮肤、关节滑膜、肾、脾及其他器官其次。铁在肝、胰腺的实质细胞浓度超过正常约50~100倍,心肌约10~15倍,脾、肾、皮肤约5倍,致受累器官呈深棕色。肝可肿大达2500g,常并发门静脉性肝硬化。含铁血黄素主要蓄积于门静脉周围的肝细胞内,于中央静脉附近较少;而肝硬化后,铁主要沉积于再生结节周围;纤维化始于小叶周围,进而纤维隔膜横贯小叶,并有特征性的明显铁沉积。脾可有广泛的纤维化,白髓消失及大量含铁血黄素沉积。心肌增厚、心脏增大。睾丸常萎缩,但生发上皮细胞内并无铁沉积。

临床表现

本病为隐袭性疾病,铁的积累长达几十年。组织损害证据50年或更长时间才表现出来。由于多数血色病突变为隐性遗传,许多血色病等位基因纯合子患者仅有轻度的铁超载。50%的杂合性845A突变患者出现铁负荷过多的症状和体征,另有25%杂合子无症状及铁超载的证据。845A等位基因突变纯合子临床表现的外显率为30%~50%,40岁以下的纯合子外显率为12%,40岁以上的男性外显率为52%,女性仅为10%;845A/187G外显率较低,187纯合子外显率更低。合并镰状细胞贫血患者外显率100%。

最常见的表现有皮肤色素沉着、肝硬化、性功能不全、心力衰竭、糖尿病及关节痛等。

  1. 全身性皮肤色素沉着,由于黑色素与含铁血黄素沉积,皮肤外观呈古铜色或青褐色或蓝灰色,腋窝、腹股沟及会阴区尤为明显;同时部分患者可出现秃头、皮肤萎缩等表现。
  2. 肝脾肿大,质硬伴有压痛,后期出现肝功能损害、黄疸及肝硬化,晚期可因食道静脉曲张发生胃肠道出血。血色病所致的肝硬化中1/3发展为肝细胞癌。
  3. 性功能减退,约50%的患者因促性腺激素分泌不足而致性腺功能减退,10%的男性患者睾丸萎缩、性欲减退、阳痿、无精子症。
  4. 心功能不全和(或)心律失常见于约15%的患者,主要表现为心力衰竭和(或)室上性心律不齐,室性期前收缩及室性心动过速等心律不齐亦较常见;严重者可表现为呼吸困难、水肿或限制性心肌病或扩张型心肌病等难治性心功能不全。
  5. 糖耐量降低,血糖升高,可伴周围神经炎。其他内分泌疾病如甲状腺功能减退亦较常见。
  6. 掌指关节肿胀疼痛,主要表现在第二、三掌指关节,指间关节和大关节;同时伴有关节肿胀、触痛。
  7. 虚弱、嗜睡、体重减低,1/3患者有衰弱、疲劳和精神失常等症状。部分患者合并细菌性腹膜炎时可出现严重腹痛、腹胀、甚至休克。

实验室及辅助检查

一、血象多正常,晚期合并严重肝硬化时可出现贫血、白细胞和(或)血小板减少。

二、早期病例血清铁超过180μg/dl,转铁蛋白饱和度超过60%(男)或50%(女),血清总铁结合力(TIBC)正常,肝硬化时TIBC可降低。血清铁蛋白>500μg/dl,常超过1000μg/dl,经过治疗后血清铁蛋白下降较血清铁快。

三、骨髓涂片或切片中含铁血黄素颗粒增多,尿沉渣中亦可见含铁血黄素颗粒。皮肤活检可见黑色素和含铁血黄素颗粒,多数患者表皮基底细胞及汗腺中可见有继发于铁沉积的灰色素。肝活体组织检查可观察到肝组织纤维化与肝硬化的程度,并可用化学方法测定肝铁浓度,此为诊断血色病的“金标准”,而用普鲁士蓝染色观察可染的含铁血黄素,应作为肝活检的常规方法。

四、糖耐量试验多异常,血糖升高。转氨酶常增高。尿促卵泡素和睾酮均降低。

五、关节X线摄片检查可发现软组织肿胀、关节间隙狭窄、关节面不整和骨密度减低;骨质疏松及骨皮质囊肿较常见。软骨钙化和关节周围韧带钙化为关节病的晚期表现。胸部X线摄片检查可发现肺血管纹理增加、胸膜渗出、心脏扩大。心电图或动态心电图检查可发现室上性及室性心律失常、低电压或ST-T改变。心脏超声波扫描可发现限制性或扩张性心肌病的表现。

诊断与鉴别

当出现遗传性血色病典型症状时诊断应无困难,但临床上不应当等待迟至出现器官损伤的证据(如肝硬化、糖尿病或关节炎)才作出诊断,因为上述并发症常常难以逆转,及早做出本病诊断对于预防严重并发症,尤其是预防肝癌的发生至关重要。最简单实用的筛选方法是血清铁(SI)、铁蛋白、总铁结合力和转铁蛋白饱和度测定。SI大于180μg/dl,转铁蛋白饱和度大于60%,排除其他原因即应考虑血色病纯合子的可能性。血清铁蛋白为评估体内铁储备最简单无创方法,而转铁蛋白饱和度则是确定脏器实质细胞有无铁沉积的最实用指标,后者有助于区别单核-吞噬细胞系统铁负荷过多与实质器官铁负荷过多(转铁蛋白饱和度升高提示实质脏器铁负荷过大)。对于疑似患者可进行去铁胺试验:肌注去铁胺10mg/kg后,正常人24小时尿铁排泄不超过2mg,而患者大于10mg。应注意肾功能减退及抗坏血酸缺乏时,可排泄铁减少。骨髓铁与肝铁含量并无良好相关性,故对骨髓铁的诊断价值应持谨慎态度。

肝活检是诊断本病更直接的方法,其活体标本可行苏木素-伊红染色和普鲁士蓝染色;另外,还可进行活体组织铁含量化学测定。肝活检显示肝组织铁沉积主要累及肝细胞,以及并发小结节性肝硬化;库普弗细胞中铁沉积主要见于嗜酒者;铁化学检测可将肝组织铁沉积程度如下划分:正常为0~+,铁少于50μmol/g;酒精性肝病0~+ +,铁少于100μmol/g;血色病为+++~++++,常超过100μmol/ g。肝铁指数(hepatic iron index)=μmol铁/g肝干重量÷年龄(年),正常人肝铁指数1. 0左右,血色病纯合子大于2. 0,杂合子及酒精性肝病小于1. 8。通过质谱法测量肝活检标本的铁干重是检测肝铁浓度(LIC)的“金标准”。磁共振成像检查可精确地评价血色病患者肝脏及心肌铁负荷定量,为目前诊断血色病无创检测的最可靠手段,铁负荷过重患者肝脏T2*<6. 3毫秒;心脏T2*<20毫秒。遗传性血色病突变基因未完全明了,遗传学与分子生物学的检查目前尚不能用于早期诊断。

现行诊断要点为具备下述条件者即可确诊:

  1. 两项或两项以上的临床表现,并伴有两项以上的下述铁代谢异常的实验室参数:①血清铁>32μmol/L;②血清铁饱和度>62%;③血清铁蛋白男>300μg/L,女>200μg/L;④去铁胺试验:肌注去铁胺10mg/kg后,24小时尿排铁>2mg。
  2. 脏器活组织检查有含铁血黄素沉积。

鉴别:

一、遗传性血色病易被误诊为糖尿病、特发性心肌炎、风湿性关节炎、退行性关节炎、酒精性肝硬化、甲状腺功能低下等疾病。行SI、血清铁蛋白及转铁蛋白饱和度等筛选检查可资鉴别。

二、遗传性血色病还应注意与继发性铁负荷过重,如铁剂的慢性摄取、输血性铁超载等相鉴别。

治疗

治疗原则:①尽快尽早减少体内铁负荷,使体内铁含量达到或接近正常水平,是减轻组织损害逆转的最佳措施;②继发性血色病应针对原发病进行治疗,尽可能减少输血量;③并发症治疗。

静脉放血疗法或红细胞单采术

减轻体内铁负荷的最主要的有效措施是静脉放血疗法。一般每次可放血400~500ml,每周1~2次。每次放血约能去除200~300mg铁,每次排铁量因血中血红蛋白水平而异,每排出1g血红蛋白等于排铁3. 4mg。一年中可放血100个单位(每单位200ml)。视患者一般状况及体内铁负荷程度个体化地执行。每次放血前后应监测血清铁、血清铁蛋白与转铁蛋白饱和度。一般随着放血次数增多,血清铁蛋白会随之下降,而转铁蛋白饱和度仍维持高水平。当Hb<100g/L,血清铁蛋白<12μg/L时应暂停静脉放血,以后可每3~4个月放血500ml维持治疗。放血后临床表现,包括心功能不全、肝功能不全、门静脉高压、皮肤色素沉着、内分泌功能等均可显著好转甚至消失,但糖尿病及性功能低下不易恢复。

近年已有用连续流式系统血细胞分离机,通过自动比重单采术将过多的红细胞很快去除,再将自身血浆或置换剂回输,以达到快速去铁。红细胞单采术具有效率更高,去铁速度更快的特点。

铁螯合剂

铁螯合剂是一种药物性防止或去除铁积聚的治疗方法,现已有100多种铁螯合剂,其中临床上最常用的是去铁胺(desferoxamine,DFO),静脉、肌肉或皮下注射。口服吸收差,也可与静脉放血同用。

一、皮下/静脉输注DFO

治疗血色病的标准途径是使用便携式输注泵缓慢皮下输注10%DFO溶液8~12小时,每周输注不少于5次,儿童患者起始剂量25~35mg/(kg•d),5岁时应用最大量40mg/(kg•d),停止生长时可增至50mg/(kg•d)。当铁沉积引起铁蛋白水平持续增高和(或)肝铁浓度>15mg/g肝重时,需治疗7天,高危患者需24小时持续治疗。对于伴有严重心肌病或局部皮肤出现药物副作用的患者,可以采用静脉输注方式,20~40mg/(kg•d),输注8~12小时,严重病例用量可达100mg/(kg•d),输注时间长于24小时,不能短于12小时。亦有学者应用下述治疗方案取得较好疗效,每月前10天静脉输注DFO 100mg/(kg•d),持续8小时,后20天皮下注射50mg/(kg•d)。

二、持续静脉输注DFO

持续静脉输注适用于下列情况:①严重血色病性铁负荷过多:铁蛋白持续>2500μg/L,肝铁>15mg/g肝重;②严重心脏病变:明显心律不齐,心室功能下降;③顺应性差,不能定时使用输注方式;④计划怀孕的妇女;⑤计划骨髓移植的患者;⑥伴有急性丙型肝炎的患者。持续静脉输注能清除大量铁剂,据报道治疗后高危患者在13岁时生存率达到62%。推荐剂量50mg/(kg•d),持续治疗(如7天)。

三、肌肉注射DFO

由于某种原因不能应用缓慢皮下或静脉输注DFO的患者,可应用肌肉注射方式,尽管疗效较差,但一般仍可达到预期效果。治疗平均起始剂量0. 5~1. 0g/d,每日一次或二次注射。

有人主张用铁螯合剂的同时给予维生素C,推荐使用剂量2~3mg/(kg•d),10岁以下儿童50mg/ d,青少年100mg/d,成人200mg/d即可。因为维生素C能促使铁过多的患者的单核-巨噬细胞释放铁,还可减慢可溶性的铁蛋白转变为不可溶性的含铁血黄素过程,使血中的铁含量增高,提高了铁与螯合剂的结合率,从而促进铁的排出。但维生素C可使铁的毒性增高,特别是心脏毒性,在已有心功能不全者可出现致命的心律失常或充血性心力衰竭,上述患者不能应用维生素C。

去铁胺对继发于慢性贫血或有心力衰竭,不适用静脉放血者较好。用药后可使肝病、乏力、心功能异常及内分泌功能改善,但对关节病无影响,有时还可加重,对糖尿病伴有胰岛素依赖性者并无效果。对遗传性血色病效果较差,且价格昂贵。

四、去铁酮

自20世纪80年代已有口服活性铁螯合剂,常用的为去铁酮(deferiprone),又称L1,每日50~75mg/kg,口服,分3~4次。此药吸收快,在服后5~6小时已排出。此药较稳定,价格较去铁胺便宜,可作为不能耐受DFO治疗患者的二线药物。

五、铁螯合剂副作用以及用量调整

DFO常见的不良反应包括:局部皮肤反应、感染、严重过敏反应,大剂量时引起听力障碍、眼毒性作用、生长迟缓、骨骼改变、肾功能障碍和间质性肺炎。因此,在DFO治疗期间应监测血清铁蛋白和肝铁含量。一般而言,血清铁蛋白持续低于2500μg/L,心脏并发症的危险性减少,血清铁蛋白低于1000μg/L时,DFO毒性作用的危险性增加。因此,当血清铁蛋白在1000~2000μg/L时,需调整用量,肝铁持续低于7mg/g肝重时不会引起心脏或肝脏并发症,大于15mg/g肝重时则心源性死亡的危险性增加。最严重的副作用是粒细胞减少,主要发生在年轻人和未行脾切除的患者,不到1%的患者出现中性粒细胞绝对值(ANC)<0. 5×109/L,大约5%的患者ANC (0. 5~1. 5)×109/L。当ANC<1. 5×109/L时,应停止用药。其他副作用包括关节病、一过性血清谷丙转氨酶升高和胃肠道不适症状。在某些患者,尤其是糖尿病患者,治疗期间可出现锌缺乏。

并发症的治疗

一、糖尿病

部分病例通过放血治疗可减轻症状。通过控制饮食、口服降糖药物及用胰岛素等综合降低血糖治疗,可取得部分或较好的疗效,但有时疗效较差。

二、心脏病变

有报告部分伴有左心功能不全和快速心律失常者,去铁后可得到改善。但充血性心力衰竭和心律失常,特别是室性心动过速将是致命的。治疗方法与标准治疗方法相同。

三、性腺功能低下

仅少数幸运者经彻底放血治疗后垂体-睾丸(或月经)功能恢复正常。多数由于垂体前叶纤维化,所导致的性功能低下为不可逆性,去铁治疗也难改善性功能低下。性功能不全用睾酮治疗可减轻症状,少数伴有贫血的男性患者用睾酮替代治疗后贫血改善。其他内分泌异常可视病情给予替代治疗。

四、关节病变

用静脉放血和非类固醇药物治疗后,1/3患者的关节痛好转,无变化或恶化者各占1/3。关节炎性改变仍持续存在。一些患者关节功能退化持续进展,需行全膝关节或全腰关节成形术以再造完整的功能。

五、其他治疗

患者还应严格禁酒及尽量避免使用有肝毒性的药物。各种病因导致铁过多的患者预防感染也是很重要的。细菌在铁过多的环境中侵袭性和致瘤力大大提高,加上铁过多时可导致机体免疫功能低下,故易发生细菌感染。特别是不能进食未彻底煮熟的海洋贝壳类,因常有一种海洋菌(Vulnificus弧菌)附着,该菌在中度富含铁的环境中能迅速大量增殖导致致命性败血症。另外,少见的那尔仙(Yersinia)肠炎菌导致的腹膜炎和败血症亦有报道。

预后

原发性血色病预后取决于能否早期诊断与及时治疗,主要预后因素有:肝实质铁沉积量与速度、治疗手段选择、静脉放血早晚与次数等;纯合子的预后比杂合子差。早期诊断并得到适宜治疗患者长期(15~20年)生存率可高达70%左右。本病主要死于继发性肿瘤(如肝癌)、肝硬化、心脏病及糖尿病。

系统医学科普站点:天山医学院, 转载请注明出处:https://www.tsu.tw/edu/11641.html

中华皮肤病30年研究成果

心电图学一学就会

认识人体心脏,从解剖开始!

诱发心血管疾病的综合征

近视屈光激光手术矫正

适用于口腔科

做一个健康强健的男人!

智齿为萌出受阻的牙齿

内分泌与机体代谢医学

  • 遗传性血色病诊治研
医学医院知识
本文图片集

铁负荷过多

  • [AD]
搜索 回顶部