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慢性病贫血的治疗

治疗的合理性

慢性病贫血(ACD)需要治疗的条件有两个:第一,贫血对机体造成伤害,需要心脏代偿性提高心排出量以维持组织氧供;第二,贫血是一些疾病的不良预后指标。ACD中,中度贫血是需要治疗的,尤其是65岁以上、合并单个或多个危险因素(如冠心病、肺病及慢性肾病)的患者。贫血纠正后输血减少、血红蛋白升高,患者的生活质量可相应提高。

在肿瘤、慢性肾病及充血性心衰患者中贫血是预后相对不佳的指标。一项10万名透析患者的回顾性分析中,血红蛋白低于80g/L组较100~110g/L组死亡OR值升高1倍;在先小于30%、后逐渐发展超过30%组与开始即HCT>30%组的OR值相当。但是,不是贫血被完全纠正的患者预后最好,而是HCT 33%~36%组的透析患者死亡风险最低。这一证据随后被慢性肾病及肿瘤患者采纳,推荐Hb水平控制在110~120g/L为合适的范围。

治疗选择

ACD首先需要治疗基础疾病,如类风湿关节炎患者采用抗TNF-α受体。同时需去除引起贫血的其他因素,例如消化道出血、营养性贫血、溶血性贫血以及药物不良反应等。如果原发病无法根治而贫血症状明显时需采取相应治疗手段。

除治疗原发病外ACD的其他治疗选择

除治疗原发病外ACD的其他治疗选择

输血

输血是一种快速有效改善贫血且被广泛采用的方法,对严重贫血或危及生命的贫血,尤其是伴有出血的患者很有帮助。输血可改善心肌梗死合并贫血患者的存活率,但输血本身可增加ICU患者多器官衰竭的发生率及死亡率。输血是否可调节免疫系统导致临床不良反应尚不清楚,但肿瘤或慢性肾病合并ACD的患者并不推荐长期输血,因为容易合并的铁过载及肾移植前患者对HLA抗原致敏。

补铁治疗

口服铁剂吸收不良、铁利用率低,而直接补充的铁仅一部分参与造血,更多的铁被单核-吞噬细胞系统储存。ACD患者是否补铁治疗是有争议的,因为铁是微生物增殖必需的营养,微生物及肿瘤细胞所需铁被限制在RES中本身是机体的一种保护机制。在一项透析并接受铁剂治疗患者细菌感染风险的预测研究中,发现当转铁蛋白饱和度>20%以及铁蛋白>100ng/ml时,感染细菌的风险明显升高,可能与铁抑制细胞免疫反应及下调IFN-γ相关。另外在长期免疫激活背景下的患者采用铁剂治疗,可激活高度毒性的羟自由基引起组织损伤及血管内皮功能异常,增加了急性冠脉事件的风险。

另一方面,铁剂治疗可带来益处,可抑制TNF-α形成,可减少类风湿关节炎和终末期肾衰竭患者的疾病活动度,炎性肠病合并贫血的患者在胃肠道外补铁治疗后可增加血红蛋白水平。ACD合并绝对的铁缺乏应该采用补铁治疗,EPO治疗后功能性铁缺乏时也应该考虑补铁治疗,因为这部分患者血红蛋白升高的获益大于感染的风险。但目前ACD中铁蛋白超过100ng/ml则不推荐铁剂治疗。在接受化疗的肿瘤患者及透析患者中,已证实胃肠外补铁可增加EPO治疗疗效。

EPO

EPO可下调hepcidin水平,促进造血,有效改善ACD。同时EPO的其他生物学效应,如抗炎、增加T细胞免疫反应,对某些基础疾病有好处,联合EPO及铁治疗不仅纠正了贫血还可使疾病活动程度减轻。目前已在正在接受化疗的肿瘤患者、慢性肾病及HIV感染接受治疗的患者中证实,EPO有纠正ACD的疗效。EPO的反应率在骨髓增生异常综合征和多发性骨髓瘤、类风湿关节炎及慢性肾病分别为25%、80%及95%,治疗作用包括逆转了细胞因子的抗增殖疗效、刺激铁吸收及促进红系前体细胞中血红素的合成等。对治疗无反应的原因可能是前炎症细胞因子水平高或同时铁供给不足。

但是,在一些实体瘤包括乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、肝癌和肾癌细胞及髓细胞中发现了EPOR,尤其是90%乳腺癌细胞表达高水平的EPOR。一部分体外实验发现,肿瘤细胞接受EPO刺激后可表现为增殖反应。另外,EPO-EPOR可能诱导新生血管形成,因为裸鼠移植瘤中加入抑制EPOR信号传导的药物后新生血管被抑制、移植瘤细胞被破坏。在EPO治疗乳腺癌转移合并贫血患者的研究中,因治疗组死亡率有增加而被终止。随后,一项双盲、前瞻性研究对患颈部鳞癌接受局部放疗的患者,予以EPO治疗以维持Hb>130g/L(女)及140g/L(男),结果提示EPO治疗组肿瘤复发率高于安慰剂组,同时也发现肿瘤患者使用EPO后出现血栓的风险较前增高。

美国血液学协会推荐的肿瘤患者EPO治疗指南,提出EPO治疗的适应证为:①Hb<100g/L,使用目的是减少输血次数,100~120g/L的患者应酌情考虑。②实体瘤/非髓系血液肿瘤需联合使用化疗,治疗目标为Hb纠正至120g/L。FDA批准的重组人EPO以及衍生物治疗是局限于接受化疗的、Hb在10g/dl以下的(需要输血的)以及无法治愈的肿瘤患者中。

国外推荐的EPO剂量为:EPO 150U/kg体重,每周三次或者40 000U每周一次,EPO一般至少使用4周。4~8周时如Hb升高不足10g/L可酌情将EPO加至300U/kg体重。同时应评估是否存在缺铁,可酌情考虑补铁治疗。如治疗6~8周Hb升高不足10~20g/L,则可认为治疗无反应。认为治疗无效的患者应停用。如Hb水平升至120g/L后需减量25%~40%并维持EPO使用,以保持Hb在100~120g/L水平。

目前ACD治疗中仍有许多问题尚未解决,如EPO合用铁剂的有效率及对预后影响如何?外源性铁剂如何更好地被红细胞利用?感染同时补充铁剂的疗效及风险如何?

随着ACD机制的研究越来越清晰,一些新的治疗策略将会成为可能,如铁螯合剂治疗以增加内源性EPO水平,hepcidin的拮抗剂以阻断RES铁贮留,能在炎症状态下有效刺激造血的药物等。(周道斌)

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