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遗传性球形红细胞增多症的发病机制

HS的基本病理变化是红细胞膜蛋白基因的异常,其主要的分子病变涉及膜收缩蛋白(spectrin)、锚蛋白(ankyrin)、4. 2蛋白(protein 4. 2)和区带3蛋白(band 3),见表下表。

红细胞膜的主要蛋白质

红细胞膜的主要蛋白质

红细胞膜蛋白缺乏的可能病因

红细胞膜蛋白缺乏的可能病因

正常的红细胞膜蛋白

完整的红细胞膜是由双层脂质及多种膜蛋白和膜骨架蛋白组成。膜骨架的主要成分为膜收缩蛋白,它由α链(MW:281kD)和β链(MW:246kD)组成。α链和β链先形成二聚体,两个二聚体相连成四聚体,其尾端通过4. 1蛋白和膜动蛋白与另外的四聚体相连形成膜骨架蛋白的水平结构。膜骨架蛋白通过锚蛋白(少部分通过4. 1蛋白)固定于双层脂质中的整合蛋白。锚蛋白(MW:206kD)一端结合于膜收缩蛋白β链尾部与α链相连接之处,另一端与区带3蛋白连接。4. 2蛋白(MW:77kD)通过与区带3蛋白(亦可能与锚蛋白)结合而加固上述蛋白的连接。4. 1蛋白(MW:66kD)通过p55蛋白和血型糖蛋白C将膜骨架蛋白连接于膜上。区带3蛋白(MW:102kD)是脂质双层中最主要的整合蛋白。红细胞膜骨架蛋白的水平连接为:膜收缩蛋白(四聚体)-4. 1蛋白-膜动蛋白-膜收缩蛋白(四聚体)。膜骨架蛋白的垂直连接有二:①膜收缩蛋白(四聚体的β链)-锚蛋白-区带3蛋白;②膜收缩蛋白-4. 1蛋白-p55蛋白和血型蛋白C。

 膜骨架蛋白结构示意图

膜骨架蛋白结构示意图

HS的分子病变

HS的分子病变

HS主要涉及垂直连接的异常,其共同特点是膜骨架与脂质双层膜中的结合减弱,导致脂质双层膜稳定性减退,最终使脂质双层从膜上脱落,从而使细胞膜表面积减少。

一、锚蛋白缺乏

30%~60%的HS患者有锚蛋白缺乏,在显性遗传和隐性遗传性HS中均可出现,其特点是有膜收缩蛋白缺乏,且缺乏程度两者大致相同。目前已经清楚,锚蛋白缺乏是原发的,主要由于基因突变导致锚蛋白合成障碍,而膜收缩蛋白的缺乏为继发性的,由于没有足够的锚蛋白将它连接于区带3蛋白,从而导致膜收缩蛋白的丢失。锚蛋白/膜收缩蛋白缺乏的程度与球形红细胞的形成率、红细胞渗透脆性的增高幅度、溶血的严重度及对脾切除的治疗反应呈正相关。在显性遗传性HS患者中,锚蛋白/膜收缩蛋白多为轻度缺乏(为正常的70%~90%),临床仅有轻、中度溶血;在隐性遗传性HS患者中,锚蛋白/膜收缩蛋白多数呈重度缺乏(为正常的30%~50%),临床常产生危及生命而需依赖于输血的重度溶血。

在显性遗传性HS,移码突变、无义突变和mRNA剪接异常是导致锚蛋白缺乏最常见的原因。少数无义突变所致的HS,正常等位基因的过度表达可部分代偿突变造成的锚蛋白缺乏,从而影响HS的临床表现的严重程度。在隐性遗传性HS患者中,常见的缺陷是启动子突变,在翻译起点上游第108个核苷酸由胸腺嘧啶变成胞嘧啶。在部分患者中,可发现在相应的另一个等位基因上也发生无义突变,使锚蛋白丧失结合区带3蛋白的能力。

二、区带3蛋白缺乏

15%~40%的HS有区带3蛋白缺乏,它仅见于显性遗传,特点是区带3蛋白轻度缺乏(为正常的60%~90%),仅引起轻度的溶血。区带3蛋白缺乏所致HS最显著的特征是血片中可见到许多蘑菇或钳状红细胞。基因突变常为移码或无义突变。

三、膜收缩蛋白缺乏

原发性膜收缩蛋白缺乏少见,发生率低于5%。β链缺乏多于α链缺乏,前者主要见于显性遗传,后者仅见于隐性遗传。β链缺乏主要由于点突变(DNA第220个核苷酸由TGG→CGG,Arg→His),影响膜收缩蛋白的结合力。α链缺乏一般不引起临床症状。

四、区带4. 2蛋白缺乏

4. 2蛋白缺乏所致HS相对较少见,日本比欧洲多。4. 2蛋白缺乏既可能是原发,也可能继发于区带3蛋白缺乏。继发性缺乏是由于区带3蛋白膜外区的结合功能异常而致4. 2蛋白丢失。原发性缺陷仅见于隐性遗传,主要由于DNA发生点突变或移码突变。临床特征为具有中、重度溶血,血片中可见到巨形红细胞(光镜下),红细胞渗透脆性中度增高。

HS的膜蛋白缺陷,各国报告有所不同:Saad等(1994)报告用SDS-PAG电泳分析巴西9个无关家族14例HS,39%有单独膜收缩蛋白缺乏,13%为锚蛋白与收缩蛋白联合缺乏,13%为区带3蛋白缺乏,1例只有锚蛋白缺乏而不伴收缩蛋白缺乏。Omtoft等(1994)也用电泳法分析丹麦17例HS:与20例正常人相比较,发现HS患者膜收缩蛋白α链、蛋白4. 2、膜动蛋白减少,区带3蛋白及G-3-PD增多,认为区带3蛋白增加及4. 2蛋白减少可作为HS的诊断指标。Inoue等用电泳法分析日本32个家族47 例HS,发现锚蛋白与膜收缩蛋白单独或联合缺陷者不到20%,而50%的患者有区带3和(或)4. 2蛋白的缺乏。北京协和医院与北京儿童医院(1991)用上法分析14例HS,发现9例有膜收缩蛋白缺乏,1例有锚蛋白缺乏。Savvides等(1993)报告美国20个家族39例显性HS,用放射免疫法测定膜蛋白,发现75%有收缩蛋白缺乏,80%有锚蛋白缺乏,1例有明显锚蛋白缺乏,而收缩蛋白仅轻度缺乏。总体来说,显性HS差不多都是上述两种膜蛋白同时缺乏,两者缺乏程度相似。Pekrun等(1993)用酶标法测定德国45例HS中,16例属轻型,锚蛋白及收缩蛋白轻度减少,29例病情中度严重,二种膜蛋白减至正常的60%。各地分析结果不同,一方面可能有地区差别,另一方面电泳法受诸多因素影响,应该采用更精确的方法证实。

HS红细胞球形化的机制

HS红细胞的基本特征是随着循环时间的延长,细胞膜脂质逐渐丢失,细胞表面积减少,最后形成球形。正常红细胞膜的内表面60%由膜骨架衬托,骨架蛋白与膜脂质双层的内层间的微弱结合,具有稳定膜脂双层的作用。HS红细胞由于膜骨架蛋白和膜脂质双层之间的垂直连接存在缺陷,导致双层脂质不稳定,使未被膜骨架支持的脂质以出芽形式形成囊泡而丢失,膜脂质的丢失使红细胞表面积减少,表面积和体积比例降低,细胞遂变成球形。膜蛋白间的垂直连接障碍既可能主要是由于膜收缩蛋白/锚蛋白的缺乏,也可能主要是由区带3蛋白的缺乏。由于膜收缩蛋白是膜骨架的主要蛋白,若膜收缩蛋白缺乏(原发或继发于锚蛋白缺乏),则膜骨架致密程度减小,缺乏骨架支持的脂质易于形成囊泡从膜上丢失。区带3蛋白在膜上形成四聚体或高聚体,且穿膜数次。若区带3蛋白缺乏,则膜中出现缺乏区带3蛋白的区域,膜骨架失去与膜的结合点,膜脂质也就失去骨架的支持,同样以囊泡形式丢失,其结果都是形成球形红细胞。

溶血机制

脾是HS红细胞破坏的主要脏器。构成HS红细胞破坏的两个基本因素是:①红细胞内在缺陷使膜面积减少而成球形;②脾结构的完整。已经证明正常人红细胞在HS患者体内的生存期正常,而HS的红细胞只有在无脾者体内生存期才能维持正常,说明HS首先有红细胞内在缺陷,才易在脾破坏。脾脏对HS红细胞的作用有二:①扣留并吞噬清除球形细胞;②加速球形细胞的形成,机制不清,推测可能是由于红细胞被扣留于脾髓内,葡萄糖利用受限、ATP减少、乳酸积聚、pH下降,在此情况下更易变成球形。

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