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阵发性睡眠性血红蛋白尿症的临床表现

贫血

绝大多数患者有不同程度的贫血,常为中、重度。由于贫血大都是缓慢发生的,患者常有较好的适应能力,所以往往血红蛋白虽低但仍能活动,甚至工作。在北京协和医院统计的268例中仅贫血为首发表现者就占半数以上,若除外再障转为PNH者,那么贫血作为PNH首发症状者仍有110例,占41. 4%。血管内溶血及造血功能低下是造成贫血的两个原因。在病程中大部分患者于贫血的同时,白细胞或血小板也减少。向全血细胞减少发展者共有62例,其中12例是由AA转为PNH者,余50例(占18. 6%)从诊断PNH到出现全血细胞减少的中位时间为0. 95年,1年累积发生率15. 1%,2年19. 8%,4年23. 7%,比Socie报道的220例中有23例(占10%)要多,而且他们的2年累积发生率为8. 2%,4年为14. 2%。笔者的病例向全贫发展的速度比法国报道的快,在这方面东西方之间有差异。向全血细胞减少发展是中国人PNH死亡的主要原因。在北京协和医院268例中67例死亡,死亡原因主要为严重贫血、衰竭和感染,除去无关和不详者外,占PNH相关死亡的70. 0%,出血和栓塞次之,占20%。而在20例严重贫血衰竭死亡者中有15例为全血细胞减少,2例为严重贫血+血小板低下,3例为严重贫血+粒细胞低下,其中3例合并栓塞。15例感染死亡者有12例为全血细胞减少,其中3例同时合并有栓塞,余3例中1例为合并栓塞同时有贫血+粒细胞缺乏,2例为贫血+粒细胞缺乏。北京协和医院50年回顾性分析PNH患者268例,促使向全血细胞减少发展的因素为:合并栓塞、反复出血、无Hb尿发作、居住乡村。

血红蛋白尿

典型的血红蛋白尿呈酱油或浓茶色。一般持续2~3天,不加处理自行消退,重者1~2周,甚至持续更长时间。有些患者的血红蛋白尿频繁发作,也有些患者偶然发作或数月发作一次,另有一些患者虽然尿色不深,但尿潜血持续阳性。北京协和医院268例患者211例占78. 7%患者在病程中出现Hb尿,并成为某一阶段病程的主要临床症状,除Hb尿作为首发症状(仅占15. 9%)外,余在发病后半个月至17年才出现,中位发生时间为1. 2年,其发作可由频发转为偶发,或由偶发转频发,无明显规律性,并且发作的轻重与预后无明显相关。另有57例占21. 3%患者在很长的病程或观察期内始终无明确Hb尿发作,并以男性居多。能引起血红蛋白尿发作的因素有感冒或其他感染、输血、服用铁剂、劳累等。血红蛋白尿发作时可有发冷发热、腰痛、腹痛等症。至于为何有的患者在睡眠时血红蛋白尿加重,有人提出可能由于睡眠时经肠道吸收细菌脂多糖较多,激活补体所致;北京协和医院王毓洲2000年的观察表明:PNH患者睡眠时血pH无明显改变、补体3激活产物C3d只略有增加,基本上与正常人一样。

血栓形成

尽管血栓栓塞不是PNH的常见临床表现(约5%),但它是导致死亡的主要原因,尤其是美国和欧洲的患者。据最近统计363例PNH合并血栓的患者,有339例可供分析。25%的血栓事件是致命性的;20. 5%累及超过1个部位(2到5个部位)。肝静脉血栓、肺栓塞、肠系膜静脉血栓和脑卒中与血栓相关死亡有显著关系。肝静脉血栓导致的Budd-Chiari综合征是PNH最常见的血栓并发症,占40. 7%,是死亡的主要原因。脑静脉和静脉窦血栓是第二位最常见的血栓。北京协和医院268例中有30例,占11%,中位发生时间为4. 5年,2年累积发生率4. 8%,8年为7. 3%,而与Socie报告的相比,他们共有59例占27%,中位发生时间为2. 1年,2年累积发生率为4. 8%,4年为22. 0%,8年近30%,15年为50%。英国Hillmen报告有39%患者合并栓塞,显示中国人栓塞发生率远远低于西方人,这是东西方患者之间的另一个差异。并且从栓塞类型来看,中国人发生栓塞主要以肢体浅静脉为主,单一部位多,其次为肢体深静脉和脑静脉,而内脏深静脉栓塞很少见;而在Socie、Hillmen等报告中栓塞主要在内脏深静脉、脑静脉和肢体深静脉,其中突出的是肝静脉栓塞所致布加综合征多见,而北京协和医院则无一例合并布加综合征。北京协和医院统计分析合并栓塞也是不利生存因素之一,其相关危险因素为:向全血细胞减少发展,反复腹痛,诊断时栓塞、反复出血、年龄≥50岁。在中国近10年里,PNH的栓塞发生率较以往报道略有增多,1989年656例中国多中心PNH临床分析,血栓形成仅为3%,而2001年为11%,是否与中国人生活水平提高,血管粥样硬化,血脂升高增多,及检查手段如超声、CT、磁共振等的普及有关,这一点还有待进一步探讨。泰国、日本的报告中血栓发生率都不超过10%。

出血

约1/3的PNH患者有轻度出血表现,如皮肤、牙龈出血,女性患者也可月经过多,个别人有大量鼻出血、眼底出血、术后大出血、脑出血、消化道出血。

黄疸与肝脾大

不到一半PNH患者有轻度黄疸。多数患者没有肝脾大,约1/4 PNH患者只有轻度肝大,不到15%有轻度脾大。

平滑肌功能障碍

可引起吞咽困难、腹痛、胃胀、背痛、头痛、食管痉挛、勃起障碍等,与一氧化氮(NO)被清除有关。常见的合并症:

  1. 感染:PNH患者容易遭受各种感染,特别是呼吸道和泌尿道感染,感染又可诱发血红蛋白尿发作。在我国,严重的感染往往是PNH患者死亡的主要原因。
  2. 贫血性心脏病:严重者可致心力衰竭。
  3. 胆石症:PNH作为长期溶血病合并胆石症者并不像想象的那么多。据国内报告不过4%,可能由于无症状,实际病例会更多些。
  4. 肾衰竭:PNH患者肾内有含铁血黄素沉着,但临床上发生肾功能损伤者并不多见。小部分病例有轻度蛋白尿及(或)血中尿素氮增高。有人认为若长期仔细观察可发现本病患者的肾功能逐渐减低。感染或严重的溶血可引起急性肾衰竭,但经处理往往可以恢复。近年用磁共振影像分析发现,大多数PNH患者的肾皮质信号强度减弱,提示有含铁血黄素沉着,为长期血管内溶血的结果;但自身免疫溶血性贫血的患者则无。
  5. 合并肿瘤:北京协和医院268例PNH患者中有2例合并淋巴瘤,1例合并慢粒,1例合并肝癌。Socie的报告中有9例合并肿瘤,与他们总结的再障人群合并肿瘤的发生率相同。
  6. 其他:长期血管内溶血,皮肤有含铁血黄素沉积,因而脸面及皮肤常带暗褐色。此外,因长期应用肾上腺皮质激素发生继发性糖尿病者也不少见。

转化:在PNH患者中约有30%与再生障碍性贫血(再障,AA)相互转化,绝大部分为再障过程中或痊愈后经过一段时间转为PNH。近年报告不少再障患者经抗淋巴细胞(或胸腺细胞)球蛋白(ALG,ATG)治疗或其他免疫治疗好转后,有10%~31%转为PNH。最近用检测血细胞表面GPI连接蛋白的方法发现,约有30%再障患者的外周血或骨髓细胞中可查到具有PNH特征的细胞,提示再障患者本来就有转变为PNH的可能性,能否转化取决于残存的正常造血细胞的多少和PNH克隆能否取得生长或生存优势。很少一部分(约5%)PNH患者经过一段时间转为再障。另有些患者同时具有PNH和再障两者的特点。以上这些情况统称PNH-再障综合征。在国内不同地区共479例PNH中有79例(16. 5%)属此。总的说来,再障转为PNH的多,PNH转为再障的少,兼有两者特点者不是很少。Hillmen、Socie报道由再障转为PNH者分别占全部报告的PNH病例数的29%、30%,而北京协和医院268例中有53例曾明确诊断过再障,占19. 8%,与国外报道有些差异,这53例从诊断再障到Ham试验阳性的中位发生时间为4年(0. 5~20年),而Socie报道65例中位时间为3. 1年(0. 17~15年)。

根据文献报道,在未使用免疫抑制剂等治疗前,约有5%AA转为PNH。而使用免疫抑制剂后,约30%AA转为PNH,1995年Schrezenmeier报道应用检测膜上GPI锚连蛋白,50%再障具有PNH异常细胞群。北京协和医院268例患者有50例出现全血细胞减少,但只有1例Ham试验阴性,骨髓象转为增生低下,流式细胞仪分析未发现PNH异常细胞,提示已真正转变为AA。多数病例虽然出现全贫,但仍具有PNH特征极少完全转为再障。另外,在北京协和医院268例PNH患者回顾性统计分析中有利于生存的因素之一为既往有再障,而病程中向全血细胞减少发展则是不利于生存因素之一。由于PNH与再障这种相互转化关系,那么PNH的发病机制是否也与再障的致病原因有关?目前认为再障是一种免疫性疾病,具有T细胞功能的紊乱,免疫抑制剂治疗有效。在PNH同样也发现具有一些T细胞功能的异常,并检测到HLA-DR的表达增高。目前倾向于认为PNH是在引起骨髓衰竭的因素存在时,又发生了造血细胞的基因突变而致。

另外,个别PNH患者可转为白血病,其中以急性髓细胞白血病为主。北京协和医院除失访者外,无一例发展为MDS和白血病(1例随访结果为终于白血病,但无确切证明),与Socie组比,他们的MDS发生率为5%,白血病发生率为1%,英国Hillmen的80例亦无一例发展为MDS或白血病,日本报告的160例中有2. 5%。

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