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阵发性睡眠性血红蛋白尿症的治疗及预后效果

重建造血组织功能

根治本病在于重建正常造血组织功能,消除异常造血干/祖细胞。目前认为骨髓移植是唯一可以治愈该病的方法,但是,PNH是一种良性的克隆性疾病,部分患者还有可能自愈,而骨髓移植带有一定风险,因此,对一位PNH患者是否进行骨髓移植,需考虑多方面因素才能作出决定。近年进行移植的患者多是合并骨髓增生低下和反复发生严重血管栓塞的患者。早期的报道多数未对患者进行适当预处理而植入同基因或异基因的骨髓,结果大部分无效或复发。最近已有多篇报道先进行预处理再作异基因骨髓移植而获成功的病例。并认为主要是通过以下几个方面的机制:①清除了PNH克隆;②提供了正常的造血干细胞;③提供强大的免疫抑制治疗(如ATG、CsA等)。在PNH患者中,最后一点更为重要,认为它解除了对正常细胞的抑制,使PNH克隆失去了增殖优势。常见预处理方案有CTX/TBI、美法仑/CTX等。由于骨髓移植存在一定的风险,所以从生存曲线看,做骨髓移植的患者的生存率在最早期低于单纯支持治疗者,但在6年后,移植的患者的远期生存机会较大。

骨髓移植虽然取得了一定的疗效,但毕竟风险大、供者来源困难。所以,仍需研究其他变通办法:①利用自身的造血干/祖细胞。近年来从外周血分离早期造血干细胞的技术和方法不断进步,自体造血干细胞的应用和净化技术的研究,促使我们设想PNH患者从自体外周血分离出造血干细胞,用适当方法去除异常造血干/祖细胞,扩增正常造血干/祖细胞,然后回输,希望成为治疗本病的一种低风险方法。北京协和医院肖娟等2000年的研究表明:自体的正常表型的CD34+细胞在适当条件下培养7天可扩增22. 5倍,而且可以保持其多向分化潜能。但如前文所述,PNH体内的正常造血干/祖细胞除数量少外,在生存、增殖和其他生物学特性方面是否真正正常,尚待进一步研究才能付诸实践。

另外,有人发现用G-CSF动员到外周血中的CD34+细胞主要是CD59-者,而非CD59+者,推测可能是由于异常细胞缺乏GPI连接的某种黏附因子,因而更容易脱离基质而进入外周血。若果真如此,则又使实施本法增加了一个需要考虑的新问题。北京协和医院钟玉萍等(2006年),孙婉玲等(2007年)用体外扩增的患者正常表型的CD34+细胞重建小鼠的造血,获得了成功,为该法的实施带来了希望。②用小移植或非去髓性造血干细胞移植。为避免移植相关性死亡,Suenaga等2001年报告一例PNH,用克拉屈滨、白消安、兔ATG作预处理,然后给予HLA相合兄弟的外周血造血干细胞,以环孢素预防移植物抗宿主病。无明显毒性反应;移植14天后,供者细胞占90%~100%并能保持此水平,观察6个月无复发。若能采用非去髓性造血干细胞移植则较理想,因为:①移植前预处理的危险性较小;②移植前后都应用治疗再障的免疫抑制剂,解决了免疫失调的致病因素;③对PNH来说,不需要完全彻底地消灭异常细胞,因为根据对临床完全缓解患者的观察,外周血中仍可有15%以下的异常细胞,但全无疾病表现。当然,采用非去髓性造血干细胞移植治疗本病尚需更多病例和更长时间的观察。

减少溶血

1)糖皮质激素:在20世纪50年代,人们认识到补体激活的末端产物与PNH的关系时,就开始考虑应用补体抑制剂进行治疗。最初用的是糖皮质激素。一些证据表明,在大剂量时,糖皮质激素可减低补体的活化,因而被广泛用于治疗PNH。目前虽然糖皮质激素的作用原理尚缺乏足够的实验研究依据,但仍常被用以减轻溶血,特别是对持续的或频发血红蛋白尿的患者,短时间较大剂量的应用(如泼尼松每天40mg),可能使溶血减轻,然后较快地减少用量,再逐渐减至维持量,直到停用。长时间大剂量应用会引起严重的副作用。

2)eculizumab治疗:由于PNH的大部分症状来自于补体对PNH细胞的攻击,因此,人们期望可用补体抑制剂治疗。但是,补体系统是免疫系统的重要组成部分。补体早期成分(C5以前的)的缺失可能导致化脓性感染风险的增加以及自身免疫现象:如系统性红斑狼疮和肾小球肾炎。补体途径末端成分的缺失并发症较少,只脑膜炎奈瑟球菌和淋球菌感染机会增加。因此,阻止补体活化级联反应的比较合理的位点是C5,这样,既保持了补体途径早期成分的完整,又防止了膜攻击复合物的合成和释放过敏毒素C5a。eculizumab是人源化的单克隆抗体,与人C5补体蛋白特异性结合,阻止其裂解为C5a和C5b,从而不能形成膜攻击复合物。eculizumab是IgG kappa免疫球蛋白,其Fc段是IgG2和IgG4的杂合体,与靶位点结合,直到从循环中被清除。血浆中达到35μg/ml的浓度可以保持补体抑制的活性2002年5月,在英国,开始了eculizumab对PNH的临床研究。11例有输血依赖性(入选之前12周有超过4次以上输血)的患者,接受为期3个月的治疗。患者很快改善了生活质量、血红蛋白尿停止、脱离了输血依赖。2006年,进行了多中心、双盲、随机、有安慰剂对照的研究,87例随机分为安慰剂组(n= 44)或eculizumab组(n= 43),用量为600mg/w,连续4周,随后为每周900mg,然后每2周900mg共6个月。治疗组血红蛋白稳定,输血次数为0,生活质量提高,LDH下降。主要副作用:头痛、鼻咽炎、背痛和上呼吸道感染(治疗前接受脑膜炎疫苗)。同年,另一组开放适应证的、非安慰剂对照的治疗研究,eculizumab剂量同前,应用52周,结果贫血减轻、输血减少、生活质量提高,进一步验证了其安全性和有效性。2007年获得了美国FDA和欧洲药物协会的批准。

eculizumab可以减少或减轻PNH的并发症:在应用eculizumab治疗的患者中,第1例患者疗效已保持了6年以上。在总共195例中,eculizumab治疗前共有血栓事件124例次,平均7. 37次/100患者/年,而治疗后仅1. 07/100患者•年,因此eculizumab治疗显著地降低了血栓的发生率(P<0. 0001)。进一步的研究显示,即使在有抗凝治疗(肝素、华法林)情况下,PNH血栓的发生率依然很高,而加上eculizumab后,血栓事件几乎不再发生。因此,在常规抗凝治疗不能防止进一步血栓形成时,eculizumab可以很好地控制血栓的发生。从eculizumab研究的早期数据看,补体抑制可减轻血管内溶血导致肾小管铁负荷增多引起的肾功能破坏,因此还可以改善肾功能。此外,PNH的许多症状,如反复的腹痛、吞咽困难、勃起困难和严重的乏力,可能都与血浆中游离血红蛋白消耗一氧化氮(NO)有关。eculizumab可以抑制和减轻血管内溶血,从而改善NO消耗的相关症状。

应用补体抑制剂的一些注意事项:①eculizumab必须保持在35μg/ml以上才能保持对补体的阻断。若患者的药物谷浓度低于35μg/ml,血管内溶血可再次发生,常在下次eculizumab治疗前1~2天突然发作血红蛋白尿。稍微提高eculizumab的剂量到900mg/12天或1200mg/2周可以避免发生。②血管外溶血:PNH细胞表面也缺乏另一种补体调节分子——衰变加速因子(DAF或CD55),它可防止C3裂解和C3b产生。eculizumab的阻断作用是在C3以后的水平,对C3无影响,但是因为DAF的缺乏,可导致C3b在细胞表面堆积。由于PNH红细胞上富有C3b和C3d,因此更迅速地被单核-吞噬细胞系统清除,而引起血管外溶血。因此,尽管eculizumab可以解决血管内溶血,但一些患者的血红蛋白不能恢复到正常水平。大多数患者,有较好的代偿能力,但也有些患者的血管外溶血仍需要输血治疗。③大多数PNH患者接受eculizumab治疗后会不再需要输血,PNH红细胞不被消灭,在血中的比例增加,有的可达90%,因此,一旦停止eculizumab,大量PNH红细胞可能会溶破、血红蛋白突然下降、再次发生严重的血红蛋白尿。因此,应告知患者不应随便停止治疗。④应用eculizumab使补体活化在C5水平终止,副作用主要是荚膜菌的感染,尤其是奈瑟菌感染(脑膜炎球菌或淋球菌)。少部分患者,虽曾接受脑膜炎疫苗接种,还是发生了脑膜炎球菌的感染(都是败血症而非脑膜炎),发生率为0. 5例/100接受治疗者。降低脑膜炎球菌感染的措施是接种疫苗。

应用eculizumab的指征:具有中度或重度PNH症状(如显著的乏力和生活质量很差),以及已经发生或正在发生PNH的合并症,如血栓或肾功能不全的患者。AA/PNH可能反应不佳。该药价格昂贵,目前尚未在我国应用。

基因治疗

许多学者试图将pig-a基因转入造血干细胞,以纠正患者的锚连蛋白缺陷。Nishimura J等2001年报告,以反转录病毒为载体,可将含pig-a基因有效并稳定地转入来自PNH患者的缺失pig-a基因的多种细胞株和外周血及骨髓的单个核细胞,使其恢复GPI锚连蛋白的表达,另外也可转入外周血中的CD34+细胞。提示通过基因治疗使病态细胞恢复是有可能的。2004年法国学者已成功地将pig-a基因转入从患者骨髓中分离出来的造血干/祖细胞。基因治疗的争论在于:现在认为pig-a突变的细胞能够逃避在骨髓中遭受攻击的危险,若基因治疗纠正了该突变,这些细胞是否又将受到致使骨髓衰竭因素的影响,目前这方面的研究正在进行。

重组人CD59蛋白

2006年,以英国P Hillmen为首的研究小组报告:用合成的重组人CD59蛋白(rhCD59P)黏附于细胞膜上,在体外试验中,成功修复了缺失CD59的PNH患者的红细胞,可减少溶血的发生;小鼠体内试验证明,rhCD59P修复了小鼠的红细胞且避免了溶血发作,在患者中应用将有可能。

其他减轻溶血发作和相关症状的尝试

平时应注意避免易引起溶血发作的诱因如感冒、某些药物等。针对严重、持续、频发的血红蛋白尿患者,可短期应用足量的肾上腺皮质激素如前述,发作停止后逐渐减量直至最小用量。大多患者无需维持量,若用维持治疗,应用最小量。为减轻病情或症状,有的单位还曾试用过:中药、人参提出物、杨梅树根皮提出物、亚硒酸钠(体外实验表明可抑制补体的旁路激活,另有抗氧化作用)等,但均无系统的临床研究和报告。

贫血的治疗

针对骨髓增生不良可试用康力隆、丙酸睾酮、丹那唑等。有人认为:本病的发病机制是在免疫性骨髓衰竭的基础上发生造血干细胞基因突变,则可用联合化疗及免疫抑制剂治疗前者,据报告有些患者有效,但有的单位试用结果显示治疗相关死亡较多,是一种高风险的治疗,需慎用。若患者有缺铁的实验室证据可给小量铁剂(普通剂量的1/5~1/10,用量大可诱发血红蛋白尿)。缺乏叶酸者应予补充。严重或发展较快的贫血可输红细胞或经生理盐水洗涤的红细胞,需注意输血可诱发血红蛋白尿的发作。

血管栓塞的治疗

在诊断血栓形成的3~4天内,如没有出血症状或其他禁忌证,可进行溶栓治疗,同时或随后给予抗凝治疗。如果患者合并其他易栓症,需长期甚至终生抗凝治疗。抗凝治疗首先给予肝素或低分子量肝素,然后过渡到口服华法林。由于许多患者首次血栓栓塞即可导致生命危险,西方国家提倡一旦确诊PNH即常规给予预防性抗凝治疗,一般说来我国患者无需一律溶栓、抗凝,需个体化考虑治疗。应指出的是,PNH患者除了具有高凝倾向,还具有出血倾向,许多患者在常规手术或抗凝治疗时出现较严重的出血,这在东方国家的患者中表现尤为突出。因此,对于我国的PNH患者,需慎用抗凝治疗。只有血栓栓塞诊断明确且无抗凝禁忌时才可开始抗凝治疗,不主张常规预防性抗凝治疗。

其他并发症的处理

感染、急性肾衰竭等均应给予相应的处理。

预后

本病属良性慢性病。多数患者长期有中、重度贫血,但其中半数仍可从事日常活动或参加适当工作,部分患者可自发缓解。患者临床缓解后,血中仍可查出有少量异常细胞持续存在。

PNH本身很少致命,主要死于并发症,其死因国内主要为严重贫血衰竭和感染,而在欧美本病的首位死因是重要器官的静脉栓塞。在北京协和医院268例PNH患者多因素分析中发现有6个是不利生存的危险因素:病程中向全血细胞减少发展、合并栓塞、反复出血、反复腹痛、诊断时血小板减少和无血红蛋白尿发作。有利生存的因素为:从再障者、城市居民。

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