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G-6-PD缺乏症溶血机制

G-6-PD催化原理与功能

葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G-6-PD)是磷酸戊糖通路中的第一个催化酶,也是限速酶,G-6-PD在辅酶(氧化型辅酶Ⅱ,NADP+)的参与下,催化底物葡萄糖-6-磷酸脱氢转化为6-磷酸葡萄糖酸δ-内酯,同时生成还原型辅酶Ⅱ(NADPHⅡ),催化反应向5-磷酸核糖生成方向进行。

 G-6-PD催化反应与GSH氧化还原反应示意图

G-6-PD催化反应与GSH氧化还原反应示意图

G-6-PD:葡萄糖-6-磷酸脱氢酶;GPx:谷胱甘肽过氧化物酶;CAT:过氧化氢酶;GSH:还原型谷胱甘肽;GSSG:氧化型谷胱甘肽

G-6-PD的主要功能(特别在红细胞中)是生成潜在抗氧化剂NADPH,用以维持谷胱甘肽还原状态。细胞内氧化还原状态的平衡依赖于还原型谷胱甘肽(GSH)的含量,GSH可与过氧化氢(H2O2)和氧游离基反应,从而保持红细胞中血红蛋白及其他含巯基蛋白如酶和膜蛋白的还原状态。GSH经氧化反应后生成氧化型谷胱甘肽(GSSG),需要NADPH递氢而还原为GSH。

G-6-PD缺乏症溶血机制与溶血自限性

引起G-6-PD缺乏症溶血的原因

红细胞G-6-PD遗传缺陷是产生一大类溶血疾病的遗传背景,在此基础上,某些氧化性的食物(如蚕豆)和药物(如奎宁)、感染(病毒和细菌)、机体应激状态(如感冒、新生儿出生)等因素均可作为溶血诱因而引发溶血。

食物诱因不限于蚕豆,已报道的其他可能引起G-6-PD缺乏症患者急性溶血的食物还有红酒、开胃水(tonic water,含奎宁汽水)、蓝莓或含有蓝莓的酸奶制品、苦瓜等。笔者诊断1例食用蚕豆无碍但食用菠萝诱发溶血的G-6-PD缺乏症。

溶血表现不限于急性溶血。多数患者平时无明显症状,在有上述诱因时发生急性血管内溶血。另有部分患者呈现慢性血管外溶血表现。

G-6-PD缺乏症溶血机制

G-6-PD缺乏所致溶血机制尚未完全明了,不同诱因引起的溶血机制解释难以以一概全,但发生溶血的根本原因相同,即G-6-PD缺乏使还原型NADPH生成不足,红细胞不能维持还原状态而受氧化性损伤,导致细胞破裂溶血。

正常红细胞中G-6-PD只发挥其作用的2%,所以多数患者平时可无临床表现,但是在氧化应激状态下,如服用氧化性药物时,正常红细胞磷酸戊糖通路代谢活性可提高5倍以上,产生足量NADPH以保护红细胞,而G-6-PD缺乏者由于酶活力低下不能快速生成足量NADPH,进而影响GSH生成。患者红细胞内GSH被过氧化物迅速耗竭殆尽,过量的H2O2和氧游离基可将含巯基(—SH)的血红蛋白、酶蛋白、膜蛋白氧化交联为二硫键(—S—S—),膜蛋白高分子聚合物增多、膜磷脂也被氧化为过氧化磷脂、膜脂质过氧化损伤产物丙二醛(MDA)明显增高,结果致使酶蛋白失活、血红蛋白变性为氧化型谷胱甘肽交联血红蛋白(GSS-Hb)和高铁血红蛋白(MHb),并与变性的膜脂和膜蛋白形成不可逆变性珠蛋白小体(Heinz bodies),变形性明显下降,易被单核-巨噬细胞系统吞噬破坏,或被脾摘除heinz小体而形成缺失膜表面积的咬痕细胞(bite cells)。此外,膜氧化损伤不仅导致红细胞变形能力下降,而且诱发膜带3蛋白聚簇变化,形成衰老抗原,为自身抗体所识别,经由单核-巨噬细胞系统吞噬,加速病变红细胞衰老死亡。患者可表现为血管外慢性溶血过程,也可因为大量受氧化损伤的红细胞不能被脾等吞噬细胞及时处理,发生血管内急性溶血。

另有实验显示,G-6-PD缺乏的红细胞的氧化损伤并不完全依赖于GSH的浓度,而是与NADPH的浓度直接相关。NADPH与GSH过氧化物酶(GSHPx)催化反应(GSSG→GSH)和过氧化氢酶(触酶,CAT)催化反应(H2O2→H2O)均有密切关联,在清除过氧化物、保护红细胞的机制中,CAT和GSH-Px也有重要作用。

 G-6-PD缺乏症患者“咬痕”红细胞(bite cells)

G-6-PD缺乏症患者“咬痕”红细胞(bite cells)

新生儿红细胞内氧化还原代谢酶的活力偏低,已知的有GSH-Px、CAT和细胞色素b5还原酶(C5bR)等。婴儿的C5bR活力仅为正常成人的50%~60%,早产儿活力更低。另一方面新生儿红细胞代谢率高,易产生过多的过氧化物质,故新生儿红细胞对过氧化损伤易感性增高,所以缺乏G-6-PD的新生儿对氧化应激更加敏感,易发生新生儿溶血。

蚕豆病的溶血机制较药物等诱因溶血更为复杂,蚕豆中的蚕豆嘧啶(vicine)、香豌豆嘧啶(divicine)、异尿咪(isouramil)和伴蚕豆嘧啶核苷(convicine)可能是致氧化性溶血的成分,但至今氧化损伤途径不明。蚕豆病现症者的红细胞中GSH明显下降,与溶血相关,但是用蚕豆抽提物模拟体内条件,未能降低红细胞GSH。有蚕豆病史的患者并非每次食用蚕豆都会发病,是否与食用量及当时机体状态有关尚无充分实验数据支持。

感染诱发溶血的机制不甚明确,可能感染时白细胞在吞噬过程释放氧化性物质,引起红细胞氧化应激反应而导致G-6-PD缺陷红细胞急性溶血。感染时形成的免疫复合物可能通过红细胞膜表面C3b受体附着,加速G-6-PD缺陷红细胞的氧化损伤而被吞噬破坏。

G-6-PD缺乏症的溶血自限性

溶血自限性是G-6-PD缺乏症急性溶血的特点。G-6-PD是典型的细胞年龄依赖性酶,酶活力随着红细胞衰老而逐渐下降。衰老红细胞与年轻红细胞相比,G-6-PD活力下降50%以上。G-6-PD缺陷的年轻红细胞不易受氧化损伤,但病态衰老红细胞对氧化物质很敏感,氧化损伤导致急性溶血发作时,衰老细胞可于数日内破坏殆尽,此后由于贫血使机体对红系代偿增生,产生大量年轻红细胞,溶血可自行减轻以至终止,这种现象称为溶血自限性。

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