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核苷酸代谢酶病变

与溶血性贫血有关的病变酶有三种,其中两种有鲜明特点,嘧啶5'-核苷酸酶缺陷以大量嗜碱性点彩为红细胞形态学特征,而腺苷脱氨酶为唯一的酶活力异常增高而非缺乏导致溶血的酶病。核苷酸代谢酶病变导致的溶血机制主要为核苷酸代谢池平衡紊乱,引起细胞中毒或缺乏能量而溶血。

嘧啶5'-核苷酸酶

嘧啶5'-核苷酸酶(pyrimidine-5'-nucleotidase,P5'N)又称胞质5'-核苷酸酶Ⅲ(cytosolic 5'-nucleotidaseⅢ,cNⅢ)或称尿苷一磷酸水解酶-Ⅰ(uridine monophosphate hydrolase type-1,UMPH-1),1974年首报红细胞P5'N缺乏症,发病率在红细胞酶病中占第三位,国内报告2例。P5'N有两种形式同工酶,P5'NⅠ和P5'NⅡ,P5'NⅠ主要在红细胞中高表达,P5'NⅡ则在机体广泛分布。目前只观察到P5'NⅠ缺乏可导致溶血性贫血。P5' NⅠ基因(NT5C3,UMPH-1)定位于7号染色体(7p15-p14),基因突变可导致酶催化活性损伤或热稳定性下降,其中以酶的热稳定性下降占多数,酶的其他理化性质也会发生明显改变,国内报告P5'N-Shanghai型是唯一电泳快迁移变化的变异型。

溶血机制

P5'NⅠ的独特作用是在红细胞成熟过程中清除RNA的降解产物,从而维持细胞内核糖体、RNA及游离核苷酸代谢平衡。红细胞P5'NⅠ缺陷可使一磷酸嘧啶核苷脱磷酸反应减弱,导致网织红细胞脱网障碍,细胞内大量嘧啶核苷酸蓄积使细胞中毒,进而影响红细胞功能,最终引起以外周血大量嗜碱性点彩红细胞为特征的溶血性贫血。

临床表现

P5'N缺乏症即指P5'NⅠ缺陷,为常染色体隐性遗传疾病,杂合子无临床症状,纯合子多表现轻至中度的溶血性贫血,约15%的患者表现重度贫血。可有新生儿黄疸史。在感染、怀孕等情况可加重贫血,溶血急性发作时可有腹痛。P5'N缺陷主要为血管外(单核-巨噬细胞系统)溶血,但有1例报告有明显血管内溶血、尿路丢失铁、肾脏铁沉积。并发症中近半数病例有胆结石,铁过载也常见。少数病例有智力障碍和生长发育迟缓。

诊断与鉴别诊断

一、临床诊断

符合CNSHA,可有新生儿黄疸史。极少数患者可无贫血但有高网织红细胞、高胆红素血症。患者网织红细胞多明显升高(中位数为8%),脾切除术后更高(中位数15%),网织红细胞计数与血红蛋白水平无相关性,可能是P5'N缺陷主要影响年轻红细胞,而脾选择性扣留酶缺陷网织红细胞之故。

并发症可见胆石症、机体铁过载、下肢溃疡等。低龄就诊患者中可见智力低下、发育障碍,包括学习语言与独立行走迟滞。注意询问是否存在近亲婚配,因为文献病例中并存智力发育问题的患儿多为近亲婚生。

二、实验室诊断

P5'N活力降低和嗜碱性点彩红细胞增多是诊断依据。患者外周血涂片中嗜碱性点彩明显增多,2%~12%(正常值<0. 3%)。少数患者血涂片可见球形、棘刺形红细胞。个别患者红细胞渗透脆性增高。

P5'N活力测定:①定性初筛试验:以嘌呤核苷酸与嘧啶核苷酸的光谱吸收值之比(R260nm/ 280nm)间接反映P5'N活力,正常值在2. 29以上。②酶活力定量试验:患者P5' N残余酶活力多在50%以下(1%~64%)。③其他检测方法:纸层析法、毛细管电泳法、放射性同位素法、高压液相法等检测核苷酸的种类和含量;酶代谢动力学指标测定;基因突变分析。

三、鉴别诊断

红细胞嗜碱性点彩增高也可见于β型珠蛋白生成障碍性贫血、某些血红蛋白变异型、铁粒幼细胞贫血、肝豆状核变性及铅、铜等重金属中毒,这些患者的P5'N活力可继发缺陷。可用针对血红蛋白病的系列试验、骨髓细胞形态学和其他溶血指标予以鉴别区分。铅中毒多为特殊行业的成年患者,齿龈有沉淀线,血液和尿液的铅浓度超标,可用以鉴别。

治疗

同其他红细胞酶病,支持疗法为主。脾切除国外报告疗效不一,国内病例明显改善临床症状。

腺苷脱氨酶

腺苷脱氨酶(adenosine deaminase,ADA,EC 3. 5. 4. 4)是红细胞酶病中唯一的由于酶活力异常增高而引起溶血性贫血的酶,称为ADA过剩症(ADA overproduction)。ADA催化不可逆的脱氨反应,使腺苷转化为肌苷(次黄嘌呤核苷)、脱氧腺苷转化为脱氧肌苷。ADA基因定位于20号染色体,在ADA过剩症,ADA基因序列未见异常,启动子、mRNA长度和序列、酶蛋白的代谢动力学性质也未见异常,但是患者网织红细胞ADA mRNA含量明显高于正常人,患者ADA基因上游1. 1kb的Alu元件3'均有“12TAAA”重复序列,提示ADA过剩症发病机制可能为表达调控异常,即与正常ADA转录元件作用的反式调节因子可能发生突变,导致正常结构的ADA基因转录增加,或者是转录后加工过程发生改变导致RNA转录本稳定性增高,使得ADA酶蛋白合成过剩。ADA活性异常增高,过多地消耗底物腺苷,结果由腺苷合成的腺嘌呤核苷酸减少,干扰核苷酸池平衡,使ATP生成减少,导致红细胞供能障碍而溶血。此外,新近研究提示,ADA随红细胞溶破大量释放入血浆与溶血相关的肺动脉高压症发病机制有关。

ADA过剩症是常染色体显性遗传疾病,导致溶血性贫血临床症状,红细胞ADA酶活力比正常对照高40倍以上,最高可达110倍,但是白细胞、成纤维细胞中ADA活力正常。目前已报告20多个ADA过剩症家系。

腺苷酸激酶(AK)

腺苷酸激酶(adenylate kinase,AK)又名ATPAMP磷酸转移酶(ATP-AMP phosphotransferase),有6种以上同工酶,其中AK1缺乏可致溶血性贫血。

AK缺乏症比较罕见,为常染色体隐性遗传,患者有CNSHA症状,绝大多数为中度至重度溶血,部分患者有新生儿黄疸。有些患者血涂片可见有少量椭圆形、球形、口形和裂红细胞,均不超过6%。

AK缺乏症是多系统疾病,除了溶血性贫血,半数病例并发智力障碍、运动障碍等。AK活性不能作为预后指标,因与贫血程度不平行。如一对黑种人亲姐妹,酶活力同样低下,但是只有一人发病,另一人无临床症状,提示临床症状差异可能还有其他遗传背景等影响因素。

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