α珠蛋白生成障碍性贫血

α珠蛋白生成障碍性贫血（α地中海贫血）是α珠蛋白链合成不足的结果。该病主要见于东南亚和地中海地区，美国黑种人，印度次大陆亦相当常见，在我国则以广东、广西、四川等地多见。

病因

正常人自父母双方各继承2个α珠蛋白基因（αα/αα），合成足够的α珠蛋白链。若自父母继承一个或一个以上有缺陷的α珠蛋白基因，可致α珠蛋白链合成受到部分或完全抑制，引起α地中海贫血。其临床表现的严重程度取决于异常α珠蛋白基因的数目。在某些情况下，α地中海贫血亦可为获得性。

发病机制

引起α地中海贫血的基因异常多数是基因缺失，α珠蛋白基因缺失数目多少与α珠蛋白链缺乏程度及临床表现严重性平行。但少数患者并无α珠蛋白基因缺失，而是由于α珠蛋白基因发生点突变或数个碱基缺失，影响了RNA加工、mRNA翻译或导致合成的α珠蛋白链不稳定，最终引起α珠蛋白链缺乏。α珠蛋白链的两个α基因的mRNA完全缺失可导致α珠蛋白链合成完全受抑制，称为α⁰基因或α₁基因；若只有一个α基因的mRNA部分缺失则引起α珠蛋白链部分受抑制，其合成减少，称为α⁺基因或α₂基因。当正常人与α地中海贫血基因携带者结合，或是夫妇双方都是α地中海贫血基因携带者，就会产生四种表现型：

1. α⁺基因与正常α基因携带者结合，α/β链合成比值基本正常，产生静止型α地中海贫血（α₂杂合子）；
2. α⁰基因与正常α基因携带者结合，α/β链合成比值减少到0. 7，产生α地中海贫血特征（α₁杂合子）；
3. α⁰基因与α⁺基因携带者结合，因4个α基因中只有一个α基因位点保存，缺乏了三个基因位点，α/β链合成比值减少到0. 3～0. 6，产生HbH病（α₁与α₂双重杂合子）；
4. α⁰基因的纯合子，在一对染色体中四个α基因位点全部缺失，完全不能合成α链，此种结合形成γ₄，即Hb Bart胎儿水肿综合征。

此外，α⁰基因与某些异常血红蛋白的α基因（如Hb constant spring、HbQ的α基因）结合，也会产生与HbH病类似的临床表现和血象，但除了HbA减少外，可发现异常Hb的存在，如Hb constant spring、HbQ等。

Hb Bart’胎儿水肿综合征由于在胎儿期α链合成缺乏，导致未结合的γ链聚合成γ₄，即Hb Bart。Hb Bart氧亲和力高，在组织中释放出的氧极少，常致胎儿窒息死亡。如胎儿期未造成死胎流产，由于胎儿长期缺氧，严重影响到胎儿的发育造成胎儿水肿，即使拖到早产，亦常以胎儿水肿综合征在围产期死亡。

HbH病由于α链合成不足，在出生后几个月γ链合成转为β链，部分未结合的β链聚合成β₄ （HbH）。HbH的氧亲和力较HbA高10倍，但由于HbH病患者中的HbH含量一般在30%以下，机体有足够的HbA可以承担组织供氧，因此患儿能正常发育成长，长期存活。HbH是一种不稳定Hb，易在红细胞内形成包涵体，导致红细胞膜氧化损伤，造成红细胞破坏及骨髓无效造血。但由于含HbH的红细胞生存时间较重型β地中海贫血患者的红细胞长，临床症状没有重型β地中海贫血严重。

临床表现

α地中海贫血在临床上一般分为四种类型：静止型携带者、α地中海贫血特征、HbH病和Hb Bart胎儿水肿综合征。静止型携带者及α地中海贫血特征者无任何症状及特征。HbH患者出生时与正常婴儿一样，未满1岁前多无贫血症状，以后随着年龄增长逐渐出现典型的HbH病特征，主要表现为轻至中度的慢性贫血。约2/3以上患者有肝脾大，间歇发作轻度黄疸，但无地中海贫血外貌、骨骼系统变化轻微，生长发育正常，可长期存活。合并感染、妊娠或服磺胺类药、氧化剂类药时贫血可因溶血而明显加重。Hb Bart胎儿水肿综合征往往在妊娠30～40周成为死胎，流产或早产后胎儿绝大部分在数小时内死亡，流产及早产胎儿小，皮肤苍白、全身水肿、胸水、腹水、心包积液。可有黄疸及皮肤出血点，肝脾大明显，心脏明显肥大，胎盘大而脆，易碎裂，脐带亦常有水肿。

实验室检查

一、血象

静止型携带者血象正常，红细胞内无包涵体，α地中海贫血特征者Hb正常或轻度下降。MCV、MCH轻度下降，少数红细胞内有包涵体。HbH病患者Hb大多在70～100g/L，但贫血严重时可在30g/L以下。Hb Bart胎儿水肿综合征Hb在30～ 100g/L。MCV及MCH、MCHC显著降低，红细胞渗透脆性降低。血涂片可见红细胞大小不均、异形及靶形红细胞，可见有核红细胞，网状红细胞显著增多。HbH病患者血涂片经煌焦油兰染色后可见红细胞中含有灰蓝色、均匀、圆形的颗粒状HbH包涵体。

二、骨髓象

骨髓中红系细胞增生显著，HbH病患者有核红细胞亦可见HbH包涵体。Hb Bart胎儿水肿综合征者常有髓外造血灶，含铁血黄素沉着明显，铁粒幼细胞增加。

三、Hb电泳

HbH病患者脐带血中Hb Bart占5%～20%，成年人HbH占5%～40%，Hb A₂及HbF多正常。Hb Bart’胎儿水肿综合征者Hb电泳几乎全部为Hb Bart，可有微量HbH，无HbA、HbA₂及HbF。HbH-CS患者Hb电泳除HbH之外尚可有少量HbCS约2%～3%。

诊断

根据临床表现、血象及Hb分析、红细胞包涵体检查，可以诊断HbH病和Hb Bart胎儿水肿综合征。但诊断静止型携带者及α地中海贫血特征困难，需通过DNA限制性内切酶图谱、PCR技术、寡核苷酸探针、斑点杂交、DNA测序等基因诊断技术确诊，HbH病及Hb Bart胎儿水肿综合征有条件也应进行上述基因诊断技术检查以明确基因型。

治疗和预防

治疗：静止型携带者及α地中海贫血特征无需治疗，HbH病患者有急性溶血症状、贫血严重时可以输血。贫血不严重的无需治疗，贫血严重、经常发生感染或溶血加重者可考虑做脾切除术或脾动脉栓塞治疗，疗效良好。Hb Bart胎儿水肿综合征多于出生前死亡，目前无治疗办法，重点在于预防。

预防：对家族史中母亲有死胎史或发生过水肿婴儿史者，再次怀孕后应做产前检查，包括取胎儿绒毛、羊水及胎儿脐带血进行基因诊断，检出Hb Bart胎儿水肿综合征胎儿应当即终止妊娠。此外，还应加强社区筛查及优生遗传咨询。