根据Perutz血红蛋白四级结构模型,氨基酸变异发生在不同的部位,对其功能的影响是不相同的。一般来说,如果氨基酸的替代或改变发生在分子的内部,则对血红蛋白的功能影响比较严重,临床症状也就明显;如果氨基酸变异发生在血红蛋白分子外部,则对血红蛋白功能的影响较小,通常没有明显的临床症状,但是这些并不是绝对的。

在目前所发现的异常血红蛋白中,属于血红蛋白分子外部氨基酸发生替代的最为常见,绝大多数不影响分子的稳定性和功能,无临床表现。但有些分子外部氨基酸替代的异常血红蛋白变现出不稳定性,可有临床症状。例如HbS(β6 Glu-Val),由于表面亲水的谷氨酸被疏水的缬氨酸所替代,导致血红蛋白溶解度下降而使红细胞镰形变。发生在同一部位的氨基酸替代HbC(β6 Glu-Lys)也导致蛋白溶解度下降而易在细胞内结晶。此外,分子外部氨基酸替代的异常血红蛋白在纯合子时,出现轻度贫血症状。

血红蛋白内部氨基酸是非极性氨基酸,它们在分子中构成血红素与珠蛋白肽链的接触肽链螺旋段间的接触或者血红蛋白单体间的接触,因此,这些氨基酸的替代会导致血红蛋白构象变化和功能的异常。由于分子内部氨基酸替代导致的临床上重要的异常血红蛋白包括:不稳定血红蛋白、氧亲和力异常的血红蛋白、血红蛋白M、地中海贫血样血红蛋白等类型。

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