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异常血红蛋白的遗传基础

点突变

点突变(point mutations)。目前发现的异常Hb中绝大多数属于肽链上单个氨基酸替代,其相应密码子发生单个碱基替代。如HbS的β-链第6位谷氨酸被缬氨酸替代。(β6谷→缬,相应密码子替代为GAA→GUA)。

通常,还未观察到需一个以上碱基发生改变的替代。例如:没有发生Asp→Lys的替代,这是因为天门冬氨酸密码(GAC,GAU)要变成赖氨酸的密码(AAA,AAG),必须改变二个碱基。

已注意到有关一个碱基变化的规则,仅有一个可能的例外:Hb Milwaukee中为β67Val→Glu,Hb Bristol中为67Val→Asp。没有一个缬氨酸的密码(GUU,GUC,GUA及GUG),通过一个碱基的变化能够变为谷氨酸密码(GAA,GAG)及天门冬氨酸密码(GAU,GAC)。序列分析已证明β67上Val的密码是GUG,因此Hb Bristol或是表现出两个碱基的变化,或是β67的密码子具有正常的变异物。

已计算出珠蛋白基因单一碱基突变速率是每代1/104个。全部β-链变异物再突变速率是每代7. 4× 10-9/β-基因核苷酸。

已肯定有两种类型的点突变,一种是转换(transition),是嘧啶与嘧啶的取代或嘌呤与嘌呤的取代;另一个是颠换(transversion),是嘧啶与嘌呤之间的取代。通过颠换产生的氨基酸变化比转换的在蛋白质结构中有更多样的变化。如果突变是随机的,则可观察到颠换比转换多两倍。但是由转换引起人Hb变异物的数目约等于由颠换引起的变异,如果仅列出影响分子表面的取代则可发现预期的2:1比率,但颠换对分子核心变化产生的影响很少。嘌呤转换比嘧啶转换更普遍,且所有点取代在DNA中最普遍的是腺嘌呤→鸟嘌呤(RNA中是鸟嘌呤→腺嘌呤)。对于那些遗传缺陷的非随机性性质的原因,尚未完全清楚。

有些带延长珠蛋白链的血红蛋白也由点突变产生。当翻译过程达到终止密码子时,多肽链合成终止。在α-链中,UAA密码子位于142位置,也就是正常C-末端氨基酸之后的密码。已经检测出五种血红蛋白有31个氨基酸附加于α-链C-末端,在这些Hb中通过142位终止密码中单碱基的突变而形成一个氨基酸(UAA→CAA,Glu,Hb constant Spring;UAA→AAA,Lys Hb Icaria;UAA→GAA,Glu Hb seal Rock;UAA→UCA,Ser Hb Koya Dora及UAA→UAC,Tyr Hb Pakse’)。

β-链延长显示不同机制,Hb South Florida,Hb Marseille及Hb Doha。后两者是以点取代作用位于β-链第一位为特点;而前者则以点取代作用位于β-链第二位为特点。上述每例中取代作用防止了当翻译时起始子methionine(甲硫氨酸)的移出,从而N-末端延长了一个残基。

至少有一种Hb带有由点突变而来的缩短链,即Hb Mckees Rocks的β-链中丢失了最后的两个氨基酸。认为这种异常性是β-145酪氨酸之密码子(UAU)突变产生“终止”密码UAA或UAG的结果。只有该突变发生于近β-终末端,才可产生一活性蛋白。链终止子突变于较远的上游,则导致无力功能珠蛋白基因的合成,引起地中海贫血表型。

核苷酸的缺失与插入

核苷酸的缺失与插入(nucleotide deletions and insertions)。一个或两个核苷酸碱基的缺失或插入,致使后面的碱基排列依次位移,导致重新编码。此结果系一种移码突变(frameshift mutations),大部分移码突变引发地中海贫血表型,因为它们合成的珠蛋白链是无功能的。在珠蛋白基因编码部分的末端产生移码突变,则允许合成活性的珠蛋白链,但引发结构异常的血红蛋白。例如:Hb Wayne,即在密码子139缺失了一个核苷酸,改变了终止信号,允许翻译出额外5个氨基酸。类似的,Hb Cranston 及HbTak具有延长链,系因插入了两个碱基的结果(Hb Cranston是在145位密码子插入AG,HbTak是在147位密码子插入AC)。Hb Grady是因一种内在移码突变作用引起的唯一的血红蛋白变异物,因为

118………………119

在α-链前面添加了三个氨基酸(苏—谷—苯丙—苏—脯),仍产生活性蛋白。在Hb Birmingham(140、141、142、143、144、145)及Hb Galicia中,

Ala………………Gln………………Tyr

96、97、98、99核苷酸缺失是在β-链上有四个及两个氨基酸的缺失。

Leu…Gln……Asp

交换(crossovers)

同源染色体之间交换也可生成异常血红蛋白。正常的交换发生于染色体对的相同位置上,称为同源或均等交换。典型例子:HbS(β6 Val)及Hb Korle Bu(β73 Asn)分别在不同的染色体上,通过交换可形成HbC Harlen基因(β6 Glu→Val;β37 Asp→Asn),即在同一染色体上携带两个氨基酸取代。某些其他带有两个异常氨基酸Hb可能也是由这种方式产生的,如HbC Ziguinchor、Hb Arliington、Park及HbS Travis.

不等同源性交换(染色体突变)能够使结构基因产生广泛的变化,诸如基因的部分缺失、基因附加及基因融合。带有单一或多个丢失的血红蛋白可能就是以这种方式产生的,因为其至少要缺失三个核苷酸。如在Hb Lyon中,不等交换导致17及18位Lysval→0氨基酸的缺失。可以推断,在染色体确定区域中,核苷酸碱基之间有充分的同源性,当交换时允许轻微的错排。例如,假如两个染色体上的DNA片段以一种能够产生Hb Lyon缺失的方式发生错排,则在交换区域的18个核苷酸碱基中有12个可被识别,而随机情况下,仅有25%可识别。类似的,由交换产生的Hb Gun Hill Leu-His-Cys-Asp-Lys→0中已经鉴定出9个碱基相对应。Hb Gun Hill及Hb Leiden(Glu→0)通过自发性突变作用超过一次的事实,有助于支持如下观点:存在近识别区域且不等交换是可能的。

不等交换也可以导致肽链上氨基酸的增加,如Hb Grady的例子,该变异物α116-118位氨基酸:Glu-Phe-Thr是重复的,产生延长了3个氨基酸的α链。

更大程度的错排允许不同基因间交换而产生了融合基因。如Hb Lepore及Hb反-Lepore,前者由δβ-链联结而成,其N端像δ-链,C-末端像β-链,称为δβ链;后者与之相反,其N-端像β-链,C-端像δ-链,称为βδ链。与此类似的Hb Kenya是因β与γ基因之间的交换而引起的。

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