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我国胎儿血红蛋白F 的γ珠蛋白链多态性及γ-珠蛋白基因重排

1968年Schroeder等发现人类胎血红蛋白F (HbF)中的γ-珠蛋白链(γ-链)存在两种类型,一种γ链第136位为甘氨酸(Gly),另一种为丙氨酸(Ala),分别称为Gγ和Aγ链,它们是Gγ和Aγ两个不等位基因的表达产物。大量新生儿脐带血分析结果表明Gγ和Aγ链平均比值分别为70%和30%(即Gγ/Aγ比值为7:3)。出生6个月后这个比值转化为4:6。现已查明这两种γ链存在于所有人群中,并发现有些新生儿Gγ/Aγ比值明显高于或低于7:3,基因图图谱分析发现这些新生儿常有γ珠蛋白基因异常,发生γ-基因重排。γ-珠蛋白多态性不应包括γ-链变异体。Hb Sardinia是最先发现的一种γ-链变异全,它的结构特点是γ链的136位为丙氨酸(Ala),75位为苏氨酸(Thr)。简称为AγT链,实际上是AγI链的变异体。采聚丙烯酰胺凝胶电泳(PAGE)方法一般不能将AγTAγI分开。

1984年Shelton彩反相高压兴相(RP-HPLC)方法成功地将AγT和AγI链分开。Huisman等改进和应用了上述方法,分析了大量不同人种和民族的脐带血标本,发现Hb Sardinia是一种很常见的Aγ链变异体,它和Gγ/Aγ比值的异常一样,几乎存在在于所有人群中,并且在不同人种、民族或人群中的发生频率有差别。由于不同人群或民族新生儿血红蛋白F中γ珠蛋白链多态性及分子基础的研究,在分子遗传学、人类学以及基因调控机制研究中具有重要价值,因此近十年来方面工作,颇受国人外学者的重视,进展很快;在我国,中国医学科学院基础医学研究所、上海市遗传研究所、新疆医学院、江西医学院、赣南医学院、海南大学医学院等学校和研究单位,开展了汉族和其他少数民族胎儿血红蛋白多态性研究,填补了我国在此领域的空白。

珠蛋白链变异体

根据国际血红蛋白情报中心记载,到2001年2月止。被鉴定确证的γ-链变异体已增至72种。在我国人群中发现6种新的γ-链变异体,其中3种为Gγ链,2种为Aγ链,1种AγT链,见下表。令人感兴趣是的Hb F-Jiansu γ134-135位氨基酸为Met-Met,这是血红蛋白肽链中独一无二的。此外,Hb F-Xin-Jin是不稳定性Hb,Hb FXinjiang为轻度不稳定Hb。

我国人群中发现的新型γ链变异体

我国人群中发现的新型γ链变异体

不同人群(或民族)中AγT链发生率(f)

正如世界其他人群一样,在我国新生儿中最常见的γ链变异体是HbF-Sardinia(AγT链,γ136Ala,γ75Thr)。除汉族外,还检测了西藏藏族、贵州苗族、广西壮族、侗族、辽宁满族、新疆维吾尔、回和哈萨克等民族的新生儿Hb中AγT链的发生频率(f),与世界其他不同人群的比例结果见下表。结果表明我国新生儿血液中AγT的发生频率较低,且有人群或民族差异。虽然广西壮族和辽宁满族的检测例数少,不能肯定fAγT为0,但至少可以说明它们的fAγT是相当低的。值得注意的是西藏藏族和新疆哈萨克族的fAγT较高,分别为0. 1488和0. 196。

不同人群中AγT基因频率的比较

不同人群中AγT基因频率的比较

不同民族新生儿脐血中Gγ值(%)

新生儿脐带血中Gγ%(Gγ/Gγ+AGγ)的分布一般可分为三个区段(下表)。Gγ%<50%者为低Gγ区段,Gγ%处于50%~79%者为中间区段,Gγ%>80%者为高Gγ区段。看来居住于不同地区的汉族Gγ%分布相当广,其主要原因可能是区段划分、方法学和样品数量等的不同,因而尚不能对目前检测出的差异下结论。因我国有56个民族,如尽可能测定更多民族新生儿脐带血Gγ/Aγ比值,研究其异常发生率则更有意义。值得注意的是藏族中未发现有高Gγ值者,是否与其长期居住于低氧、低气压、寒冷、高辐射的高原特殊自然环境有关,有待进一步研究。

我国不同民族新生儿HbF中Gγ值的分布

我国不同民族新生儿HbF中Gγ值的分布
我国不同民族新生儿HbF中Gγ值的分布

γ珠蛋白基因重排

普查中发现的Gγ/Aγ比值异常者,提取其白细胞中DNA,进行基因图谱分析,迄今为止,我国人群中已发现的异常基因型有4种(下表):-GAγ-,-Aγ-Aγ-,-Gγ-Gγ-,-Gγ-GAγ-Aγ-,它们皆有杂合子。上海医学遗传研究所发现一例“-GAγ-”纯合子。最近,基础医学研究所生化研究室研究辽宁满族新生儿脐血时,发现10例Gγ/Aγ比值异常者,其中6例低Gγ值,4例高Gγ值。其中8例异常者(高Gγ值4例,低Gγ值4例)的基因图谱鉴定结果表明,4例高Gγ值者中,2例基因型为-Gγ-Gγ-,另2例为-Gγ-GAγ-Aγ-;而4例低Gγ值者中,2例为-Aγ-Aγ-,另2例为-GAγ-。这是目前我国对某一人群或民族异常γ-珠蛋白基因型分析中最为丰富的一次,其中,-Aγ-Aγ-是相当罕见的基因型,在我国人群中尚未见报道,“-GAγ-”是缺失性基因,又称γ-地中海贫血,此杂合基因是由于Gγ和Aγ基因发生不平等交换过程中,在γ基因区缺失了包括有1个γ基因的5. 0kb片段而形成的,这种基因在该实验室发现多例,是我国人群中较为常见的低Gγ值者的基因型。

我国新生儿中已发现的异常γ-珠蛋白基因的重排

我国新生儿中已发现的异常γ-珠蛋白基因的重排

到目前为止,在我国人群中尚未发现四重及五重基因型。(赖永榕 武永吉)

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