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镰状细胞综合征(镰状细胞贫血等)

镰状细胞综合征是一类遗传性疾病,由于异常血红蛋白S(HbS)所致的血液病,因红细胞呈镰刀状而得名。临床上有3种主要形式:①纯合子状态,即镰状细胞贫血(sickle cell anemia,SCA),又称镰状细胞病(sickle cell disease,SCD),是一种常染色体显性遗传血红蛋白病;②杂合子状态,即镰状细胞性状;③HbS与其他异常血红蛋白的双杂合子状态,包括S-β珠蛋白生成障碍性贫血、血红蛋白C病、血红蛋白D病等。

镰状细胞贫血

本病系常染色体显性遗传性疾病,是1949年世界上最早发现的第一个分子病,由此开创了疾病分子生物学。主要见于非洲黑种人,最初见于非洲恶性疟疾流行区的黑种人中。HbS杂合子对恶性疟疾具有保护性,单核吞噬系统将镰状细胞连同疟原虫一起清除,疟疾不治自愈,使HbS杂合子患者得以生存。杂合子状态者占非洲黑种人的20%,美国黑种人群的8%,此外也见于中东、希腊、土籍印第安人及与上述民族长期通婚的人群。杂合子之间通婚,其1/4子女为纯合子,导致镰状细胞贫血。

发病机制

正常成人血红蛋白是由两条α链和两条β链相互结合成的四聚体,α链和β链分别由141和146个氨基酸顺序连接构成。镰状细胞贫血患者因β链第6位上的谷氨酸被缬氨酸替代形成HbS,HbS在脱氧状态下相互聚集,形成多聚体。这种多聚体由于其HbS的β链与邻近的β链通过疏水键连接而非常稳定,水溶性较氧合HbS低5倍以上。纤维状多聚体排列方向与细胞膜平行,并与细胞膜紧密接触,故当有足够的多聚体形成时,红细胞即由正常的双凹形盘状变为镰刀形(或称新月形),此过程称为“镰变”。红细胞镰变的初期是可逆的,给予氧可逆转镰变过程。但当镰变已严重损害红细胞膜后,镰变就变为不可逆,即使将这种细胞置于有氧条件下,红细胞仍保持镰状。镰变红细胞僵硬,变形性差,在微循环中易遭破坏而发生溶血。未被破坏者因含有包涵体容易在脾脏内破坏,导致血管外溶血。镰变红细胞也使血流黏滞性增加,血流缓慢,加之变形性差,易堵塞毛细血管引起局部缺氧和炎症反应导致相应部位产生疼痛危象,多发生于肌肉、骨骼、四肢关节、胸腹部,尤以关节和胸腹部为常见血流滞缓、血管堵塞又加重缺氧、酸中毒,从而诱导更多红细胞发生镰变。如此恶性循环加重溶血、血管堵塞,引起组织器官损伤以致坏死,导致多发性肺、肾、肝、脑栓塞等严重合并症。

镰状红细胞对血管内皮的黏附性较正常红细胞高2~10倍。镰状细胞对内皮细胞黏附性的显著增高在血栓形成过程中起重要作用。诸多因素与红细胞镰变有关。红细胞内HbS浓度和脱氧程度是主要因素已如上述。此外,红细胞内2,3-二磷酸甘油酸含量、酸中毒、HbF含量、红细胞脱水程度等因素也可影响镰变过程。2,3-二磷酸甘油酸能降低血红蛋白的氧亲和力,pH降低时血红蛋白易脱氧,故2,3-二磷酸甘油酸含量的增加和酸中毒时镰变加重。HbF不含β链,可抑制HbS的多聚体化,故不含HbF的红细胞容易镰变,而增加HbF含量可抑制镰变。红细胞内血红蛋白浓度增高将增加HbS与邻近β链接触而促进多聚体形成,故红细胞脱水使血红蛋白浓度增高可加重镰变。

临床表现

患者出生后半年内血红蛋白主要是HbF,故表现无异常。半年后,HbF逐渐由HbS代替,症状和体征逐渐出现。一方面表现为慢性溶血性贫血,平时有比较恒定的轻度贫血,伴有巩膜轻度黄染,肝轻、中度肿大,婴幼儿可见脾大,随年龄增长脾因纤维化而缩小。当寒冷、感染、脱水时贫血症状加重、黄染也加深。另一方面由于毛细血管微血栓而引起疼痛危象。婴幼儿指(趾),手(足)背肿痛多见,儿童和成人四肢肌痛,大关节疼痛和腰背痛多见,另外尚有剧烈腹痛,头痛,甚至昏迷和肢体瘫痪等。由于早年发病,患者多有生长和发育不良,一般状况较差,易发生感染,尤其是肺炎球菌性感染,此与劳累、脾功能受损有关。长期患病者出现慢性器官损害,患者瘦弱,易疲劳,易感染各种疾病,伴营养不良。心、肺功能常受损,可发生充血性心力衰竭。肾脏受累可表现为等渗尿、血尿、多尿,部分患者发展为肾病综合征、肾衰竭。骨髓造血组织过度代偿性增加使骨皮质变薄、骨质疏松,导致脊柱变形呈双凹形或鱼嘴形,股骨头无菌性坏死,而另一方面,骨骼梗死又可导致骨小梁增加和骨质硬化。眼部症状由视网膜梗死、眼底出血、视网膜脱离等病变引起。神经系统表现有脑血栓形成、蛛网膜下隙出血。男性患者可有性功能不全。下肢皮肤慢性溃疡是常见的体征。

并发症

本病在病情稳定时,患者可耐受贫血及其他临床症状;但当病情突然加重时,称“镰状细胞危象”,则有严重临床表现,甚至导致死亡。感染、代谢性酸中毒、低氧条件可能诱发危象,但有时难以发现明显诱因。根据临床表现特征的不同,可将镰状细胞危象分为5型:梗死型(疼痛型)、再生障碍型、巨幼细胞型、脾滞留型、溶血型。

  1. 梗死型危象:系最常见的一种危象,镰变的僵硬红细胞阻塞小血管;组织缺氧,重者导致组织坏死。血管梗死可发生于任何部位,但梗死引起疼痛的部位最常见于四肢骨骼,尤以膝部及膝部以下多见,其次是胸背部及腹部。疼痛常为发作性疼痛,可伴有发热,轻者1~2天自行缓解,重者持续时间较长。发作频度不一;可为数天1次,也可为数年1次。脾梗死是引起腹痛的常见原因,多次脾梗死形成大量瘢痕组织可使脾变小,称自身脾切除。部分患者腹痛与慢性溶血引起的胆石症有关,此时血清胆红素会升高。此型危象发作时贫血常常并不加重。
  2. 再生障碍型危象:贫血突然加重,网织红细胞显著减少甚或消失,骨髓增生低下。感染尤其是微小病毒(parvovirus)感染是常见诱发因素。
  3. 巨幼细胞型危象:妊娠患者易发生此型危象,叶酸缺乏是主要原因。严重贫血伴有巨幼细胞贫血特征是本型的主要临床表现。
  4. 脾滞留型危象:此型危象多见于儿童患者,也可见于脾显著增大的成年患者。主要临床表现是血红蛋白的浓度陡然下降。在幼年患儿可成为致死原因。
  5. 溶血型危象:此型危象不常见。当本病患者合并其他疾病(如G-6-PD缺乏)时,易发生溶血危象。临床表现为贫血加重、黄疸、网织红细胞数增多。常发生溶血者易有胆石症。

实验室检查

一、外周血:血红蛋白为50~100g/L,危象时进一步降低。网织红细胞计数常在10%以上。红细胞大小不均,多染性、嗜碱性点彩细胞增多,可见有核红细胞、靶形红细胞、异形红细胞、Howell-Jolly小体。镰状红细胞并不多见,若发现则有助于诊断。通常采用“镰变试验”检查有无镰状细胞。红细胞渗透脆性显著降低。白细胞和血小板计数一般正常。

二、骨髓象:示红系显著增生,但在再生障碍危象时增生低下,在巨幼细胞危象时有巨幼细胞变。

三、血清胆红素:轻至中度增高,溶血危象时显著增高。本病的溶血虽以血管外溶血为主,但也存在着血管内溶血。

四、血浆结合珠蛋白:降低,血浆游离血红蛋白可能增高。

五、红细胞半衰期测定:显示红细胞生存时间明显缩短至5~15天[正常为(28±5)天]。

六、血红蛋白电泳:显示HbS占80%以上,HbF增多至2%~15%,HbA2正常,而HbA缺如。

七、其他辅助检查:根据病情、临床表现、症状、体征选择做心电图、X线、CT、MRI、B超、生化等检查。

诊断

镰状细胞贫血的诊断标准:①临床表现为黄疸、贫血、肝脾大、骨关节及胸腹疼痛等;②红细胞镰变试验阳性;③遗传史;④种族地区发病;⑤血红蛋白电泳显示主要成分为HbS。故在流行区或高发人群中有下列情况之一时,应想到本病的可能:①儿童生长迟缓伴贫血;②贫血伴有家族史;③小儿反复出现手足肿痛,抗风湿治疗效果欠佳;④不明原因的肺部感染与肝脾大。诊断方法包括镰化试验和Hb电泳、珠蛋白指纹分析及氨基酸分析等。

治疗

目前尚缺乏有效治疗办法,对症治疗可以减轻症状与痛苦,帮助患者度过危象时期非常重要。

  1. 预防和治疗感染可以减少引发危象的发生。
  2. 输血治疗:患者大都已经适应慢性贫血,若非必需,不宜经常输血。当发生再生障碍型危象时,应予输红细胞。发生巨幼细胞危象时,应予叶酸(10~15mg/d)治疗。一旦发生梗死危象、溶血危象或其他严重临床情况(如严重感染、重度下肢溃疡、患者需行全身麻醉和手术)时,可进行换血疗法,输入洗涤红细胞并补充右旋糖酐40(低分子右旋糖酐)或5%葡萄糖水,目的是使含HbS的红细胞减少至25%~50%以下,维持血液循环畅通。
  3. 给予氧气吸入有一定帮助。及早给予止痛剂减轻患者痛苦。
  4. 脾切除对本病无明显疗效。
  5. 应用羟基脲、红细胞生成素并配合补铁,可显著提高HbF水平,减少栓塞危象和输血量。
  6. 骨髓移植在少数病例取得成效,然而神经系统后遗症似有增加。
  7. 基因替代治疗通过载入正常的基因型,产生正常基因型,以替代异常基因型的表达,达到治愈本病的目的。
  8. 干细胞技术治疗已经在小鼠的SCD模型中得以实现。现在已经成功地将小鼠皮肤成纤维细胞转化的诱导多能干细胞,而后者可以在小鼠SCD模型中分化为红细胞。预计这种治疗方法在今后的5~7年能够得以发展,成为新的治疗手段。

预后及预防

预后:镰状细胞贫血是一种严重疾病,若无良好的医疗条件,患者多于幼年死亡。如活到成年常死于肺部并发症、肾衰竭、败血症或脑血管意外。妊娠使心力衰竭、梗死、贫血加重,并易发生流产和死胎。感染、心力衰竭、梗死危象引起的休克、中枢神经系统并发症可成为死因。

预防:本病预后不佳且缺乏有效疗法,故应注重预防,提倡优生,进行婚前和产前检查。目前采用聚合酶链反应(PCR)和寡核苷酸探针(ASO)方法,或采用PCR和限制性内切酶片段长度多态性(RFLP)方法,在妊娠早期即可作产前诊断,防止纯合子患儿的出生。

镰状细胞性状

镰状细胞性状是指HbS和HbA的杂合子状态。患者从父母继承了一个正常β基因和一个异常β基因(β6谷→缬),故其红细胞内部的β珠蛋白部分正常,与α链组成HbA,而部分β珠蛋白链异常(β6谷→缬),与α链组成HbS。通常α链组成HbS占20%~45%。患者平时无贫血及相关临床表现,这是因为其红细胞内HbS浓度较低,在生理性氧张力下,红细胞不发生镰变的缘故。但在持续缺氧状态下,如全身麻醉、严重肺部感染、非密封舱高空飞行、高山旅行、合并发绀性先天性心脏病等,其红细胞可发生镰变而引起梗死,脾和肾最常受累,表现为左上腹痛、等渗尿及无痛性血尿等。

本病诊断并无困难,根据病史和临床链表现,镰变试验阳性和血红蛋白电泳发现HbS占20%~45%,即可确立诊断。本病治疗主要是对症处理,应避免处于低氧环境和发生缺氧。

某些双重杂合子状态可同时伴有HbS及另一种异常血红蛋白,如HbSC、HbSE、HbSD等,临床表现可与本病相似,统称为镰变综合征。

血红蛋白S-β珠蛋白生成障碍性贫血

血红蛋白S-β珠蛋白生成障碍性贫血亦称为镰状细胞珠蛋白生产障碍性贫血,是一种双重杂合子状态。患者从父母的一方遗传到HbS基因,从另一方遗传到珠蛋白生成障碍性基因。临床上较多见的是HbS-β珠蛋白生成障碍性贫血,由于这两种血红蛋白的遗传缺陷都在β基因,对正常血红蛋白(HbA)合成的影响很大,临床表现亦较重。HbS-α珠蛋白生成障碍性贫血少见,多无临床症状。

HbS-β珠蛋白生成障碍性贫血的临床表现取决于患者杂合子的特性。HbS-β0珠蛋白生成障碍性贫血者,正常β链合成完全抑制,红细胞内无HbA,而HbS浓度很高,HbF大多为5%~10%,出现的贫血较重,临床症状与链状细胞贫血相似,患者大多在幼年时期死亡;HbS-β+珠蛋白生成障碍性贫血者,尚有部分正常β链合成,患者贫血症状较轻,大多数可生存到成年。

患者外周血低色素性贫血明显,根据家系调查及红细胞镰变实验和血红蛋白电泳可以明确诊断。

血红蛋白C病

血红蛋白C病是由于β-珠蛋白基因发生突变,使β-珠蛋白链第6位上的谷氨酸被赖氨酸取代的异常血红蛋白,为常染色体显性遗传。HbC的氧亲和力较低,氧化后易在红细胞内形成结晶体,含结晶体的红细胞僵硬,变形性降低、不易通过微循环时丢失部分细胞膜而使红细胞变成小球形红细胞,小球形红细胞变形能力低,易被单核吞噬细胞系统(肝脾等)吞噬破坏,产生溶血性贫血。此病多见于西非,欧美各国也有散发病例。本病可分为三种类型:

一、血红蛋白C病

患者自父母双方各继承一个异常基因(β6谷→赖),系纯合子状态。患者表现为轻度至中度溶血性贫血,伴有脾肿大,一过性的腹痛。血涂片中可以见到大量的靴形红细胞,红细胞渗透脆性显著减低。骨髓红系增生显著,网织红细胞约10%。血红蛋白电泳显示几乎均为HbC。

二、血红蛋白C性状

患者自父母双方各继承一个异常β基因(β6谷→赖)和一个正常β基因,为杂合子状态。患者血涂片中可见到靶形红细胞增多外,无贫血,无溶血,亦无症状。血红蛋白电泳显示28%~44%的为HbC,其余为HbA。

三、镰状细胞血红蛋白C病

患者自父母一方继承一个HbCβ基因(β6谷→赖),从另一方继承一个镰状细胞β基因(β6谷→缬),为既有HbC又有HbS的双杂合子状态。不少患者无症状,部分患者在儿童期或青春期开始出现中度贫血,但生长发育一般不受影响。半数患者出现脾大,亦可发生急性栓塞。血涂片显示靴形红细胞增多,很少能看见镰状细胞,镰变实验阳性。血红蛋白电泳显示HbC和HbS。

本病仅需一般治疗和对症治疗,预防和治疗感染尤为重要。

血红蛋白D病

血红蛋白D(HbD)不是一种单一的异常血红蛋白,其特点是在碱性pH电泳时位置与HbS相同,而在pH 6. 2琼脂胶电泳时与HbS分离。无溶解度异常,镰变试验阴性。现已发现有几种β或α链氨基酸顺序不同的HbD,最多见的是HbD-Punjab(α2 β2121谷→谷胺)。纯合子HbD-Punjab无症状,或仅轻度贫血,无脾大,血片中有较多靶形红细胞。杂合子多无症状。主要见于印度、巴基斯坦和伊朗。我国内蒙古、新疆、青海、河北及河南等省区有少数病例散发。纯合子HbD可达95%左右,杂合子HbD 约35%~50%。在pH6. 25琼脂电泳中,HbD与HbA泳速相同,可与HbS相区别。

血红蛋白E病

血红蛋白E病亦是由于β-珠蛋白基因发生突变,使β-珠蛋白链第6位上的谷氨酸被赖氨酸取代的异常血红蛋白。但因谷氨酸和赖氨酸理化性质相似,对血红蛋白分子的稳定性和功能影响不大。本症属常染色体不完全显性遗传,多见于东南亚,为我国各族人民中最常见的异常血红蛋白,遍布南北16个省、区、以广东及云南省多见。

一、血红蛋白E病

是HbE纯合子。常伴有轻度溶血性贫血,呈小细胞、低色素性。靶形红细胞可达25%~75%。感染时贫血加重。血红蛋白电泳,HbE高达90%以上。在碱性pH电泳时,HbE与A2泳速相同,但HbE浓度高,HbA2即使在病理情况下,亦罕有高于10%者,HbF正常或略增高,HbA则缺如。

二、血红蛋白E性状

是HbA与HbE基因杂合子。患者无贫血也无临床症状,血片中靶形红细胞<5%,HbE约30%~40%,其余为HbA。患者父母中至少一人为HbE特征。HbE对氧化剂不稳定,异丙醇试验多呈阳性,热变性试验也轻度阳性。部分患者变性珠蛋白小体生成率略增高。

三、HbE-珠蛋白生成障碍性贫血

是HbE珠蛋白生成障碍性贫血的杂合子。HbE与β珠蛋白生成障碍性贫血基因的双重杂合子的症状与重型β珠蛋白生成障碍性贫血相似。前者血红蛋白电泳,HbE约60%~80%,HbF15%~40%。治疗方法与重型珠蛋白生成障碍性贫血相似。切脾后症状可有好转,但数年后贫血又渐加重。另外服用羟基脲可以使一部分患者的血红蛋白维持在一定的水平,羟基脲可以从7mg/(kg•d)开始,逐渐到最大量20mg/ (kg•d),而不会有明显的毒副作用,HbF含量越高的患者,羟基脲的治疗效果越好。羟基脲还可以使那些长期依赖输血的患者不再输血,从而降低体内铁的负荷。

HbE与α珠蛋白生成障碍性贫血基因的双重杂合子,由于遗传缺陷分布于α、β两个基因,一般均无症状。HbE-α-thal 2基因型患者的HbE约15%~20%。HbE-α-thal 1基因型患者的HbE浓度23%~32%。这些患者多在普查时被发现。

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