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不稳定性血红蛋白病

不稳定血红蛋白病是由于α或β珠蛋白链氨基酸组成改变致使血红蛋白分子结构不稳定,发生变性和沉淀,形成红细胞内变性珠蛋白小体(Heinz小体),称不稳定血红蛋白。不稳定血红蛋白可引起溶血性贫血。目前已发现100余种不稳定血红蛋白,80%以上系β链异常,余为α链异常。

病因和发病机制

α珠蛋白基因或β珠蛋白基因突变导致相应珠蛋白链氨基酸成分改变。部分患者的突变基因继承自父母,表现为常染色体显性遗传;另有部分患者无阳性家族史,其基因突变可能是自发的体细胞性基因突变。至今所发现的病例均为杂合子,尚未发现纯合子患者,偶见双杂合子患者,这可能与本病少见有关,也可能与纯合子难以生存有关。

珠蛋白链的氨基酸组成和排列顺序对维持血红蛋白的结构和功能起着决定性作用。珠蛋白链氨基酸的替代、插入或缺失可改变血红蛋白的结构和功能。已知下述改变可导致不稳定血红蛋白的产生:①与血红素结合的氨基酸被替代,使血红素易脱失,如Hb Hammersmith;②非极性氨基酸被极性氨基酸替代,改变了血红蛋白构形,如Hb Bristol;③氨基酸替代发生在α1链与β1链接触处,使珠蛋白链间连接不稳,如Hb Philly;④氨基酸替代发生在α螺旋第3位,使螺旋易折断,如Hb Duaree;⑤氨基酸替代发生在β和ε螺旋接触处,影响了血红素与珠蛋白链的结合,如Hb Sayannah;⑥氨基酸的缺失或插入发生在α螺旋关链位置,使血红素易自珠蛋白链上解离,如Hb Neteroi。上述各种改变可使血红蛋白变为不稳定而发生沉淀,在红细胞内形成变性珠蛋白小体,附着于红细胞膜上,使膜的变形性降低,变为僵硬,最终在微循环中,尤其在脾内破坏。

临床表现

不稳定血红蛋白有百余种,不同的不稳定血红蛋白所引起的临床表现有很大差异。多数不稳定血红蛋白患者由于骨髓红系代偿性增生而不出现贫血,或仅有轻度的溶血性贫血,但当发生感染或服用氧化剂类药物时,不稳定血红蛋白沉淀加剧,溶血性贫血加重,患者往往因此就医而明确诊断。γ链异常患者在出生时可有溶血性贫血,而后γ链逐渐被正常β链取代,6个月后溶血性贫血逐渐消失。β链异常患者在出生时正常,而后γ链逐渐被异常β链取代,0. 5~1岁后出现慢性溶血性贫血。少数不稳定血红蛋白(如Hb Duaree)的氧亲和力高于正常,向组织释放氧减少,故引起血红蛋白浓度升高达正常血红蛋白浓度上限或稍高于正常。除贫血外,患者还可有黄疸、脾大。若不稳定血红蛋白被氧化形成高铁血红蛋白,则出现发绀。

实验室检查

  1. 外周血:血红蛋白正常或降低。红细胞呈低色素性、大小不均,可见多染性、嗜碱性点彩红细胞。网织红细胞增多可不与贫血平行,特别当不稳定血红蛋白氧亲和力增高时,可无贫血而网织红细胞计数增多。
  2. 热变性试验、异丙醇试验及乙酰苯肼试验热变性试验易有假阳性,需做正常对照。异丙醇不仅使不稳定血红蛋白沉淀,也可使HbF沉淀,应注意鉴别。用0. 1%乙酰苯肼并在37℃温育2~4小时,可诱发变性珠蛋白小体形成。在切脾后患者的周围血红蛋白中易见到变性珠蛋白小体
  3. 血红蛋白电泳:在鉴定不稳定血红蛋白上作用有限,因为大多数不稳定血红蛋白的泳动速度与正常血红蛋白无异
  4. 氧解离曲线检查:可发现不稳定血红蛋白的氧亲和力是否异常。

其他辅助检查:根据病情、临床表现、症状、体征选择做心电图、B超、X线、生化等检查。

诊断

对原因不明的先天性非球形溶血性贫血患者均应考虑到本病的可能性。诊断的主要依据是证明不稳定血红蛋白的存在。若发现血红蛋白的氧亲和力异常,对诊断也很有价值。部分患者有阳性家族史。热变性试验及异丙醇试验是诊断本病简便、敏感并具有一定特异性的试验。血红蛋白电泳对不稳定血红蛋白检出率不高,仅Hb Khn,Hb Sydney,Hb Zürich等少数不稳定血红蛋白可与HbA分开而被检出。本病应与G-6-PD缺陷及其他血红蛋白病鉴别。确定不稳定血红蛋白病诊断后,若要了解不稳定血红蛋白的异常存在,需作有关珠蛋白链的氨基酸组成分析。

治疗及预后

目前也无特殊治疗。应避免发生感染或服用氧化剂类药物,(如磺胺类、伯氨喹、呋喃唑酮、亚甲蓝(美蓝)等,以免诱发溶血性贫血加重。如有叶酸缺乏,应予补充。脾切除对部分溶血性贫血明显且伴有脾大患者有一定疗效,但对氧亲和力增高的不稳定血红蛋白患者应避免切脾手术,因切脾可能导致病情加重。并发胆石症者常见,必要时可做胆囊切除。妊娠时贫血可能会加重。

预后:平时溶血较轻者预后较好。平时贫血及溶血严重者,可因并发感染引起急性溶血危象而死亡。氧亲和力增高的不稳定血红蛋白患者切脾后发生血红蛋白增多症和血栓形成,也可导致死亡。

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