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温抗体型自身免疫性溶血性贫血

由温抗体(最适反应温度约37℃)介导的自身免疫性溶血性贫血为温抗体型AIHA,以慢性、血管外溶血为主要表现,发生溶血的主要部位是脾脏,极少数情况下可有血管内溶血。温抗体型AIHA的人群年发病率为0. 6/10万~1. 3/10万,可发生于任何年龄,但多见于中老年患者,女性多于男性。

临床表现

本病临床表现多样,起病可急可缓,病情可重可轻,但以慢性型多见。慢性起病者常有贫血、黄疸及肝脾肿大。急性发病者多见于小儿,特别是伴有感染者。表现为重度贫血,可有寒战、高热、腰背痛、呕吐和腹泻。部分患者可出现休克及神经系统症状,如头痛、烦躁甚至昏迷。继发性者可同时有原发病的临床表现。还需指出的是,静脉血栓形成是AIHA常见的并发症,尤其以肺栓塞预后凶险,目前有学者建议对发生血栓形成的高危患者可预防性应用抗凝治疗。

当患者有出血趋势时,应注意Evans综合征的可能。Evans综合征约占同期全部AIHA患者的10%~20%;女性多于男性;成人多于儿童;温抗体型多见,个别为Coombs试验阴性的Jka Evans综合征。儿童患者多与病毒感染有关,呈急性过程,一般在感染(可有发热)之后或感染中出现溶血、贫血及出血;出血多见于浅表部位,个别有深部(包括颅内)出血;处理得当,预后一般较成人好。成人患者多继发于或并发自身免疫性疾病,临床呈慢性过程,但颅内出血多见,病死率高。

诊断

本病诊断要点如下:①近4个月内无输血或特殊药物服用史;②有血管外溶血的证据;③直接Coombs试验阳性,自身抗体为IgG和(或)C3,冷凝集素效价在正常范围;④肾上腺皮质激素或脾切除术有效;⑤如抗球蛋白试验阴性,但临床表现较符合,肾上腺皮质激素或切脾术有效,除外其他溶血性贫血(特别是遗传性球形细胞增多症),可诊断为抗球蛋白试验阴性的AIHA,临床上该部分病例较少见。

实验室检查首先要明确血管外溶血性贫血的诊断:不同程度的贫血伴网织红细胞比例增高;血清胆红素增高,以间接胆红素为主;骨髓涂片分类以幼红细胞增生明显。确诊AIHA需做直接Coombs实验用于检测结合在红细胞膜上的不完全型温抗体。抗IgG和抗补体C3型最常见,红细胞破坏最甚,贫血最重。单独抗IgG型次之,溶血中等。单独抗C3型较少见,溶血最轻。抗IgA和抗IgM型均罕见。但是,直接Coombs实验在以下情况下可以假阴性:红细胞膜上结合的温抗体分子数较小,温抗体与红细胞亲和力低,红细胞洗涤过程中脱落入血浆内。因此,直接Coombs实验阴性并不能排除AIHA的诊断,只要临床表现符合,肾上腺皮质激素治疗有效,需考虑Coombs阴性的AIHA。

此外,AIHA的诊断不能满足于疾病本身,需要进一步检查自身免疫性抗体及淋巴瘤的排除检查。部分患者抗核抗体阳性或抗双链DNA抗体阳性,对这些病例更应动态随访注意系统性红斑狼疮的可能。

温抗体型AIHA由于抗体附着在红细胞表面,可使红细胞呈球型,故应注意与遗传性球型红细胞增多症(HS)相鉴别;HS可有阳性家族史,但无温型自身红细胞抗体,Coombs试验阴性而蔗糖高渗冷溶试验阳性。

治疗

治疗原则

①病因治疗;②免疫抑制剂单用或联合疗法;③脾切除;④对症及支持治疗;⑤单克隆抗体治疗。

病因治疗

基于临床上超过半数温抗体型AIHA患者为继发性,故应注重寻找病因,治疗原发病最为关键,如继发于淋巴系统增殖性疾病者应行化疗、放疗或造血干细胞移植等;继发于结缔组织病者应予免疫抑制治疗。只有当原发病得到及时且适宜治疗后,AIHA方可能缓解。

肾上腺皮质激素

尽管副作用多且复发率高,肾上腺皮质激素目前仍是绝大多数温抗体型AIHA的首选药物。起始剂量要足够,按泼尼松计算,每日总量约为1~1. 5mg/kg体重。多数患者于一周后出现疗效,待红细胞计数恢复正常后可逐渐减量,减量速度取决于患者对药物的反应,一般在4~6周内减至初始剂量的一半,以后逐渐减至最适维持剂量治疗至少3~6个月,最后停药。据文献报道,仅13%~16%患者停用肾上腺皮质激素后可获持久缓解,另约40%~50%患者疗效依赖于小剂量泼尼松(每日5~20mg),其余患者依赖于较大剂量泼尼松甚或皮质激素治疗无效。在皮质激素治疗期间,应密切注意防治其副作用,如感染的机会增加,药物诱发的消化性溃疡、高血压、糖尿病和骨质疏松等。若皮质激素治疗3周无效,或其疗效维持依赖于较大剂量皮质激素,应考虑更换其他治疗方法。

肾上腺皮质激素可能的疗效机制包括:①作用于淋巴细胞及浆细胞,抑制抗体的生成;②改变抗体对红细胞膜上抗原的亲和力;③减少巨噬细胞IgG 及C3受体与致敏红细胞相结合。

脾切除

基于脾脏既是抗体的生成器官,又是致敏红细胞的主要破坏场所,理论上脾切除术适用于本病的治疗。但脾切除术仍存在一定危险性,如Evans综合征患者脾切除术后病死率高达23. 28%,儿童患者术后有并发严重感染的风险,故应严格掌握其适应证。传统观点认为肾上腺皮质激素治疗无效,或需要较大剂量才能维持疗效,或存在应用肾上腺皮质激素禁忌证者应考虑行脾切除术。脾切除术有效率一般为50%~60%,37%继发性AIHA患者可获得较满意的近期疗效,但远期疗效差。近年来有学者指出间接Coombs试验阴性者,或抗体为IgG型者,或51Cr标记红细胞选择性在脾脏内破坏者切脾效果可能较好。

免疫抑制剂的应用

肾上腺皮质激素治疗无效或需大剂量维持者,以及有切脾禁忌证或脾切除无效者,可选用免疫抑制剂治疗。较常用的免疫抑制剂有硫唑嘌呤2~2. 5mg/(kg•d),或环磷酰胺1. 5~2mg/(kg•d),起效后逐渐减至维持剂量6个月以上。治疗期间应密切注意其骨髓抑制毒性并及时减量或停药。硫唑嘌呤或环磷酰胺与皮质激素合用可能提高疗效。治疗3个月后仍无疗效者应更换其他疗法。严重AIHA患者亦可联合应用皮质激素与达那唑(0. 2g,口服,3次/日),二者间有一定协同作用,贫血纠正后皮质激素可逐渐减量直至停药,单用达那唑维持,疗程一般不少于1年。此外,对于皮质激素和达那唑联合治疗无效者,亦可试用环孢素(CsA)4~6mg/(kg•d),或大剂量丙种球蛋白输注0. 4g/(kg•d)×5d,以及霉酚酸酯,起始500mg/d,之后1000mg/d。

单克隆抗体治疗

目前越来越多的研究证实CD20单克隆抗体是肾上腺皮质激素和脾切除无效的难治性AIHA有效治疗选择。经CD20“毒化”的B淋巴细胞易被体内单核巨噬细胞吞噬破坏,抑制其自身抗体的产生。意大利学者报告11例难治性AIHA,全部对肾上腺皮质激素无效,部分患者接受了达那唑、大剂量静脉丙种球蛋白或脾切除,亦均无效,给予CD20单克隆抗体375mg/(M2•周),连续4周,治疗过程安全。所有病例均呈现血红蛋白上升,血红蛋白中位数上升3. 3g/dl;中位随访604天,全部病例存活,其中8例获完全缓解,3例获部分缓解。尽管CD20单克隆抗体治疗难治性AIHA病例获得成功,其在初治AIHA的作用还有待评价,若未来的随机、对照临床试验证明其适用于初治者,则大部分患者可望避免接触毒副作用较大的免疫抑制剂,从而进一步优化AIHA治疗选择。最近还有研究显示CD52单克隆抗体对部分难治性AIHA患者有效。

输血

AIHA患者应尽可能避免输血(包括成分血),因温型自身红细胞抗体具有同种抗体特性,易导致严重输血反应,甚至加重溶血。AIHA输血指征如下:①暴发型AIHA;②溶血危象;③可能危及生命的极重度贫血。输血时应遵循以下原则:①必须经过严格的交叉配血;②避开具有患者自身抗体的血型抗原;③输血前予以足量抗过敏药物;④输血速度宜慢,并密切观察有无输血反应。

病程及预后

少数急性感染后的温抗体型AIHA病程呈一过性。多数原发性温抗体型AIHA病程迁延,绝大多数患者经积极治疗,必要时辅以脾切除后血象可恢复正常,但需维持治疗数月至数年。近年来由于治疗方法改进,病死率已降至46%~64%。特别是近年来CD20单克隆抗体的应用进一步提高了本病的疗效。继发性者预后取决于原发病,继发于结缔组织病或恶性肿瘤者预后不良。

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