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冷抗体型自身免疫性溶血性贫血

最适反应温度在30℃以下的自身红细胞抗体为冷抗体。由冷抗体介导的溶血性贫血为冷抗体型AIHA。冷抗体型AIHA包括冷凝集素介导的冷凝集素综合征(CAS)及D-L抗体介导的阵发性冷性血红蛋白尿症(PCH),本节重点介绍CAS。

病因与发病机制

与温抗体型AIHA病因略有不同,约90%的CAS均可找到继发性因素,另有约10%患者原因不明,属于原发性CAS。最常见基础疾病是淋巴浆细胞增殖性疾病,如淋巴浆细胞淋巴瘤/巨球蛋白血症、意义未明单克隆球蛋白血症(MGUS)等。少数病例因结缔组织病、病毒(EB病毒、水痘病毒、腮腺炎病毒、麻疹病毒或巨细胞病毒)或支原体感染引起。部分老年人可有生理性、一过性冷凝集素阳性。

PCH患者主要以血管内溶血为主。在诱发因素作用下,CAS患者急性发作时发生血管内溶血要较温抗体型AIHA常见。但多数情况下CAS以慢性血管外溶血为主,与温抗体型AIHA的血管外溶血区别在于肝脏取代脾脏成为血管外溶血的主要场所。这与CAS患者独特的病理性质冷抗体介导的溶血机制有关。

近年研究证实,原发性CAS中约95%的患者伴有高效价、宽热副的单克隆性质冷抗体,其中约90%是κ轻链限制性(κ/λ>3. 5)的IgM,IgG或IgA罕见,单克隆IgMκ靶抗原主要是红细胞膜I/i抗原。单克隆IgMκ的病理来源细胞可能是骨髓克隆性CD20+Cyκ+B淋巴细胞,并伴有IgH V4-34片段重排。长期追踪研究表明,CD20+Cyκ+B淋巴细胞群呈良性增殖,与淋巴浆细胞恶性疾病发生无必然联系。

单克隆IgMκ介导的溶血发生是慢性持续性,IgMκ在外周循环低温环境下与红细胞结合并通过经典途径激活补体,使C3b募集在红细胞膜表面。进入中心循环后环境温度上升到某一程度(即是该冷抗体热副),IgMκ从红细胞膜表面脱落而C3b仍结合于红细胞。大部分结合C3b的红细胞在肝脏内的巨噬细胞系统被吞噬破坏,发生血管外溶血。小部分结合较多C3b的红细胞可在中心循环继续形成C5b-6789膜攻击复合物并发生血管内溶血。这部分补体致敏的红细胞在体外酸性环境下易溶血,故Hams试验可呈弱阳性,但红细胞膜GPI锚链蛋白表达正常,可与PNH相鉴别。未被肝脏巨噬细胞系统完全吞噬的红细胞在C3转化酶作用下C3b被分解为具有保护作用的C3d,补体不能继续再激活。少数结合C3d的红细胞进入外周循环,故直接Coombs试验C3d可以阳性。

临床表现

CAS具有三方面的临床表现:①发绀症,即在寒冷环境中,大多数患者表现有耳廓、鼻尖、手指及足趾发绀,全身或局部升温即见消失;②溶血综合征,急性型CAS可有发热、寒战、血红蛋白尿及急性肾功能不全等,慢性型CAS可有贫血、黄疸以及肝脾轻度肿大等;③继发性CAS可同时有原发病的表现。

PCH患者于受寒冷后急性发作,表现为寒战、高热(高达40℃)、全身乏力、腰背及下肢疼痛,随之出现血红蛋白尿,上述表现可持续数小时至数天。反复发作者可出现面色苍白、轻度黄疸及脾肿大。继发性PCH患者有原发病表现。

CAS病程迁延,可反复发作,但预后较温抗体型AIHA为好,仅少数重症患者死于贫血或输血反应。部分PCH患者疾病呈自限过程,急性发作2~3个月后,D-L抗体可消失,少数患者迁延不愈。需注意的是,儿童PCH于急性发作期可突然死亡,预后凶险。

诊断

CAS诊断要点如下:①寒冷环境下出现外露凸起部位和肢体末梢发绀,升温后消失;②冷凝集素试验阳性;③直接Coombs试验阳性,主要为C3型,而IgG阴性。PCH诊断要点包括:①受寒后出现急性发作的血红蛋白尿;②冷热溶血试验(D-L试验)阳性;③Coombs试验阳性,为C3型或IgG型。

当冷抗体型AIHA确诊后,即使就诊时免疫球蛋白水平正常,也应通过免疫固定电泳寻找单克隆冷抗体的证据,对于完善诊断及鉴别诊断具有重要临床意义,并进一步寻找其可能的原发基础疾病。有条件者可通过流式细胞仪寻找骨髓克隆性CD20+ Cyκ+B淋巴细胞群及PCR反应识别IgH V4-34片段重排。

阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)与冷抗体型AIHA(特别是CAS)极易混淆,因CAS患者有补体致敏的红细胞,故亦可出现酸溶血试验和糖水溶血试验弱阳性,类似PNH。但PNH患者无冷抗体,而CAS患者无PNH细胞(PNH细胞缺乏CD55和CD59等GPI锚接蛋白)。

治疗

CAS与PCH的治疗方法基本类同。基于不同于温抗体型AIHA的临床及病理特征,CAS的治疗策略亦与温抗体型AIHA大相径庭。糖皮质激素、脾切除术仍然是温抗体型AIHA首选的一线和二线治疗方案。而这两种治疗措施均已不被推荐用于CAS。

1.治疗原则 ①病因治疗;②保暖;③急性发作期应加强支持治疗。

2.病因治疗 对继发性CAS及PCH患者应积极治疗原发病。

3.保暖 多数CAS患者仅表现为慢性溶血过程,保暖为其最主要的治疗手段。急性CAS及PCH患者病程短,可自愈,不一定需要药物治疗,应以保暖及支持治疗为主。

4.输血 CAS及PCH患者应尽量避免输血,因输血会带入体内新鲜补体进而加重溶血,急性发作期患者因重度贫血危及生命时可输注洗涤红细胞,并应注意以下事项:①输在不同温度(包括4℃)下经过严格交叉配血的洗涤红细胞;②输注时,红细胞最好预温至37℃,并同时注意患者保暖;③输血速度宜慢。

5.免疫抑制剂 有报道苯丁酸氮芥治疗慢性CAS获得较好疗效,剂量为2~4mg/d,疗程不短于3个月,上述治疗可减轻症状,降低冷抗体效价及提升血红蛋白水平。亦可试用环磷酰胺,每日250mg,连用4天,2~3周后重复1次。免疫抑制剂治疗PCH患者无效,不应滥用。

6.血浆置换及单采 急性重型CAS及PCH患者于积极保暖及支持治疗下,可联合血浆置换和单采疗法,因冷抗体在正常体温下游离在血浆内,故血浆置换和单采能在短时间内清除部分冷抗体,但同时应配合给予免疫抑制治疗减少冷抗体的产生。

7. CD20单克隆抗体 近年来CD20单克隆抗体对于CAS的疗效已获肯定,并推荐为首选的免疫抑制治疗药物。Berentsen等报告27例CAS接受CD20单克隆抗体治疗,其中14例第一疗程即起效,6例于第二疗程后起效,中位起效时间1. 5个月,总有效率达54%,其血红蛋白中位数上升幅度为40g/L;该研究还显示,CD20单克隆抗体联合口服环磷酰胺较其单药治疗更具优势。综合文献报道,CD20单克隆抗体治疗CAS可获得45%~55%的疗效,联合氟达拉滨可获得76%的有效率。其他新药如eculizumab、bortezomib等治疗CAS均是个例报道,其临床有效性及实用性尚待进一步大系列研究评价。

8.肾上腺皮质激素和脾切除术治疗CAS及PCH均无效。

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