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药物诱发的免疫性溶血性贫血

本病是指某些药物通过免疫机制对红细胞产生免疫性损伤所致的溶血性贫血。按免疫机制分为半抗原型、免疫复合物型、自身抗体型和非免疫蛋白吸附型。从广义上讲,药物作用于遗传性酶缺陷的红细胞或异常血红蛋白所致的溶血反应,亦属药物诱发的免疫性溶血性贫血范畴,但此二者不在本节讨论范围之内。另外,约有小于5%接受头孢菌素的病人呈现抗人球蛋白直接试验阳性,常在用药后1~2天发生,血浆蛋白包括免疫球蛋白、补体、白蛋白和纤维蛋白原等在红细胞膜上非特异性吸附,但尚无溶血发生,不属严格意义上的免疫性溶血性贫血。

病因

多种药物可诱发免疫性溶血性贫血:

可诱发免疫性溶血性贫血药物的发病机制分类

可诱发免疫性溶血性贫血药物的发病机制分类

发病机制

半抗原型

本型由能与红细胞膜蛋白或血清蛋白牢固结合的药物所致,其代表药物是青霉素。药物作为半抗原与红细胞膜或血清蛋白形成全抗原,所产生的抗体(通常为IgG型)与吸附在红细胞上的药物发生反应,进而损伤破坏有药物结合的红细胞,而对正常红细胞无作用。本病通常见于接受超大剂量青霉素(约1000万~3500万U/d)或伴肾功能不全的患者。发生溶血的患者过去均有服药史,也可能在长期用药过程中发生。溶血常呈亚急性、轻度,停药几天或几周后即缓解。典型青霉素诱发的溶血性贫血发生于治疗后7~10天,停药2周内溶血发作消失,且通常不存在青霉素过敏的其他症状,抗体包裹(调整素化)的红细胞主要于脾内破坏。血清学检查示抗人球蛋白直接、间接试验均呈阳性,通常为IgG型。

除青霉素外,头孢菌素类由于可与青霉素抗原产生交叉反应,因此可诱发相同病变;此外尚有四环素、甲苯磺丁脲、非那西汀和磺胺类药物等也可作为半抗原与膜蛋白质结合。

从红细胞洗脱的抗体,或存在于血清中的抗体仅与药物(如青霉素)包裹的红细胞反应,这种特异性是药物依赖性抗体与真正的自身抗体间的主要区别。

免疫复合物型

红细胞损伤的机制尚未完全明了。其致病机制涉及药物/药物代谢产物、靶细胞上药物的膜结合位点和抗体三者间相互作用。药物首次与机体接触时与血清蛋白结合形成抗原,刺激机体产生抗体,当重复应用该药后,导致药物-抗体(免疫)复合物吸附在红细胞膜上并随后激活补体,破坏红细胞,产生血管内溶血,伴有血红蛋白血症、血红蛋白尿、补体C3b包裹的红细胞于脾及肝内破坏,称为免疫复合物型溶血性贫血。值得指出的是,可诱发本型溶血的药物与靶细胞呈弱结合状态,抗体附着在由药物和红细胞抗原松散结合组成的新抗原上,直至抗体结合到红细胞膜上才得以稳定。此外,某些抗体呈血型抗体特异性,如Rh、Kell、Kidd或I/i,并且即使服用相应药物后,也不与缺乏异种抗原的红细胞反应。属于此种类型的药物多达十余种,但发病率均不高。主要有异烟肼、利福平、奎宁、睇波芬、奎尼丁、非那西汀、对氨基水扬酸、柳氮磺吡啶及胰岛素等。患者常有急性发作的血管内溶血,伴有寒战、呕吐及腰痛,部分患者可发生急性肾衰竭、休克及弥散性血管内凝血(DIC)。引起溶血所需药物剂量很小,但必须有既往用药史。

血清学检查示直接抗人球蛋白试验C3阳性,但抗体阴性,若加入药物或服药后患者血清抗体也可阳性。血清抗体与药物共同作用于体外酶处理后的正常红细胞可致溶血发生,抗体为IgM和IgG型,常需补体参与。

自身抗体型

许多药物可诱发机体产生针对自身红细胞的自身抗体,代表药物是α甲基多巴,Worlledge于1966年首先报道。药物诱导机体产生一过性自身抗体的机制尚未完全阐明,有研究表明少数接受α甲基多巴治疗患者血清出现自发性自身抗体,此类抗体能与34kD Rh相关多肽产生反应,故推测其作用机制可能是药物改变了红细胞膜Rh抗原的蛋白,形成能与Rh蛋白起交叉反应的抗体。即使在无药物参与时,血清抗体或红细胞洗脱液可与自体或同种红细胞结合,其最适反应温度亦为37℃。临床发现经甲基多巴治疗后,发生无症状的抗人球蛋白试验阳性者高达8%~36%。阳性反应一般在用药后3~6个月时出现,少数在半年后,也有报告在用药3年后才发生阳性反应者。停止用药后抗人球蛋白试验转为阴性大约需要半年~1年。但临床观察发现甲基多巴服用后发生溶血性贫血者仅不足1%,贫血多为轻至中度,IgG包裹的红细胞为脾内吞噬细胞所破坏。贫血程度与服用剂量无关,直接抗人球蛋白试验显示IgG阳性,C3罕见。

此外,引起此类溶血性贫血的药物还有左旋多巴、甲芬那酸、普鲁卡因胺和氯丙嗪等。

非免疫蛋白吸附型

约有不足5%接受头孢菌素治疗的患者因血浆蛋白,包括免疫球蛋白、补体、白蛋白、纤维蛋白原或其他血浆蛋白等,对红细胞膜的非特异性吸附,呈现抗人球蛋白直接试验阳性,常在用药后1~2天发生,但未见溶血性贫血的病例报告。严格地说,此型不属于药物引起的免疫型溶血性贫血。

其临床意义在于如果忽略了患者的服药史,可能使血型交叉配血程序复杂化。

临床表现

患者于发病前均有相关药物服用史,因此对所有溶血性贫血的患者和(或)直接抗人球蛋白试验阳性的患者,均应仔细询问近期药物服用史。本病临床表现高度不一致,其贫血的严重程度与不同类型药物的致病机制相关,如半抗原型(青霉素型)和自身抗体型(α甲基多巴型)通常表现为轻-中度贫血,贫血症状通常在数天至数周内隐匿发生;而免疫复合物型(奎宁型)则起病急骤,表现为突然发作严重血管内溶血,伴有血红蛋白尿和(或)急性肾衰竭,此型患者既往均有同种药物服用史,其溶血可于单剂药物应用后即刻发作。上述三种类型的临床表现见表:

药物诱发的免疫性溶血性贫血临床表现

药物诱发的免疫性溶血性贫血临床表现

诊断与鉴别诊断

诊断要点

  1. 发病前有肯定服药史,停药后溶血迅速消失,贫血缓解。
  2. 有自身免疫性溶血性贫血的证据。
  3. 直接Coombs试验阳性。
  4. 间接Coombs试验阳性或相关药物孵育后阳性。

鉴别诊断

药物诱发的自身免疫性溶血性贫血需要与自身免疫性溶血性贫血(冷抗体型及温抗体型)、先天性溶血性贫血(如遗传性球形红细胞增多症)和由于红细胞代谢性疾病(如G-6-PD缺乏症)发生的药物参与的溶血性贫血相鉴别。本病的半抗原型与自身免疫性溶血性贫血的主要区别:在于前者血清抗体仅与药物包裹的红细胞发生反应,这一特征加上药物接触史对二者间鉴别诊断具有决定性意义。免疫复合物型者抗补体血清的直接Coombs试验呈阳性,此与冷抗体型自身免疫性溶血性贫血类似,但前者结合冷凝集素试验和D-L试验阴性,加之间接Coombs试验仅与相关药物孵育后呈阳性,停服药物后直接Coombs试验转为阴性,则不难对二者间诊断作出明确鉴别。α甲基多巴诱发的自身免疫性溶血性贫血者直接Coombs试验阳性(IgG型),通常表现为Rh抗原特异性,对经修饰的红细胞间接Coombs试验亦呈阳性,目前尚无特异血清学检测手段来区别其与温抗体型自身免疫性溶血性贫血,但停用相关药物后贫血恢复和抗体消失支持前者的诊断。

治疗

1.立即停药:首先应立即停用一切可疑药物,尤其是严重溶血者,同时监测血细胞比容、网织红细胞计数和Coombs试验效价。但有些药物应用后可出现Coombs试验阳性而无溶血表现,不必停药观察。

2.肾上腺皮质激素:对自身抗体型者,若溶血性贫血持续时间达数周甚或数月者,应停药并加用肾上腺皮质激素。皮质激素对免疫复合物型无效。青霉素引起的贫血较轻,一般无需使用肾上腺皮质激素。

3.并发症治疗:对严重免疫复合物型者,应注意积极处理肾衰竭或弥散性血管内凝血等并发症。

4.输血:严重半抗原型若贫血严重危及生命时,于药物排除后可输注红细胞,应严格执行输血程序,并密切观察输血反应。应注意免疫复合型输血可能加重溶血。

预后

药物诱发的免疫性溶血性贫血一般病情较轻,停用药物后预后良好,少见溶血严重危及生命者。(施均 郑以州)

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