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溶血尿毒症综合征(HUS)的病因、诊断及治疗研究

溶血尿毒症综合征(HUS)是一种病因不明的、以微血管病变为基础的综合征。临床特点为微血管病性溶血性贫血、血小板减少和急性肾衰竭。自1955年Gasser首次报道本病以来,国外已有数千例的报道,且有大系列研究,国内也有一些报道。TTP/HUS实为一个综合征,历史上曾认为TTP与HUS是两种不同的疾病。近年来发现,尽管两者表现不完全相同,如HUS的病变主要局限于肾脏,多见于儿童与婴儿,常有特定病因,尿毒症表现更为突出,血片中破碎红细胞较少,少有发热与神经精神症状,预后较好,不少患者不经血浆交换治疗也可治愈;但其病理基础几与TTP无异,同属血栓性微血管病,临床表现上有一定的重叠,其成年患者在治疗上与TTP也颇为相似,临床上多数已不主张作严格的区别,将二者统称为TTP/HUS。如果患者病初即表现典型,仍可分别诊断为TTP或HUS。关于TTP,后面章节有详述。

病因和发病机制

下列因素与本病的关系较明确。其他原因尚不清楚。

内毒素

目前认为内毒素是大多数溶血尿毒症综合征患者发病的主要原因。其中大肠杆菌O157:H7株产生的vero细胞毒素(verotoxins,VT)及志贺痢疾杆菌产生的shiga毒素在本病发病过程中尤为重要。这两种内毒素在结构及功能上极为相似,均由A和B亚单位组成。B亚单位有助于A亚单位与内皮细胞等细胞膜上的受体结合,进入细胞。毒性在A亚单位,它可灭活核糖体的60S亚基,从而抑制蛋白合成、损伤内皮细胞。内皮细胞损伤后,暴露出胶原,激活凝血系统和血小板,使血小板发生黏附、聚集,导致血管内凝血。内毒素还可通过同样的机制直接损伤红细胞和血小板。另外,还可激活一种血浆因子,后者与血小板膜上的糖蛋白b和a相互作用,引起血小板聚集。血小板的消耗是溶血尿毒症综合征患者血小板减少的主要原因。

内皮细胞的损伤使前列环素(PGI2)合成减少,而血栓素(TXA2)的血浆水平升高。PGI2扩张血管、抑制血小板聚集,而TXA2的作用恰好与此相反。因此,PGI2/TXA2比值的降低有利于微小血栓的形成。除了内皮细胞的损伤外,遗传性或获得性PGI2代谢异常也会造成其水平的降低,譬如内皮细胞合成PGI2所必需的一种血浆因子的缺乏或抑制因子的出现及PGI2降解的增多。

还有研究表明腹泻相关HUS血浆前降钙素水平升高,同时伴有血浆脂多糖、粘连蛋白和丙氨酸氨基转移酶水平升高,但前降钙素水平升高是如何引起HUS的机制尚不清楚。

免疫因素

肺炎链球菌的神经酰胺酶可使红细胞、血小板和内皮细胞等的TF隐蔽抗原(Thomsen-Friedenreich cryptantigen)暴露出来,如果血浆中有抗TF的IgM抗体,即可引起溶血、血小板减少、内皮细胞损伤和血栓形成。立克次体或病毒感染及预防接种所引起的溶血尿毒症综合征也可能是由免疫机制介导。

器官移植因素

骨髓和肾等移植后,均可发生HUS。骨髓或肾移植后HUS的发生率可分别高达6%和3. 4%。移植相关血栓性微血管病患者水解vWF多聚体的金属蛋白酶活性是正常的,但可能与移植后放疗、大剂量化疗、急性移植物抗宿主病、感染以及CsA等多种因素密切相关,内皮细胞损伤是其发病的中心环节。器官移植后发生HUS者,移植物坏死率高、失败率高以及预后较差。有研究表明,长春新碱治疗移植相关性血栓性微血管病有效。

遗传因素

本病可呈常染色体隐性或显性遗传,因此认为本病的发生与遗传因素有关。其中补体C3和因子H遗传异常引人注目,有作者报道因子H的点突变(CyG)可能与HUS有关。因子H可以阻止补体旁路的激活,补体旁路上的C3 bBb(即C3转化酶)中的Bb可被因子H置换出来,暴露出C3b,这样C3b就很容易被其灭活因子——因子Ⅰ所灭活。所以因子H的缺乏可造成免疫性损伤、内皮细胞脱落和内皮下胶原暴露,引起凝血反应。血浆因子H缺乏主要由基因点突变、基因缺失和移码等原因造成,有常染色体显性及隐性两种遗传方式。这类患者微血管的血栓并非单纯的血小板血栓,还有纤维蛋白多聚体。血栓中没有异常巨大的von Wille-brand因子多聚体。

其他

妊娠期间也有本病发生的病例,与先兆子痫类似,分娩后本病可缓解,提示二者的发病机制有共同点,即微血管异常。

病理

肾脏是本病的主要病变部位,严重者病变广泛,可累及心、脑等重要脏器的血管。肾脏外观肿胀、苍白,表面呈点状出血。依据普通光学显微镜下病变主要部位所在,分为肾小球为主型和小动脉为主型。前者主要见于婴儿的经典型和流行地区的患者,预后好。而后者则多发生在15岁左右,预后差。有些患者可同时有两种病变类型。

严重受累的肾小球有充血、梗死,毛细血管内可见透明血栓。病变较轻者,毛细血管壁增厚,有嗜酸性、糖原染色呈弱阳性的透明物质沉积在内皮细胞与基底膜之间,系膜细胞增生也较明显。电子显微镜下,内皮细胞损伤主要见于肾小球毛细血管和肾小动脉。颗粒状或纤维状电子致密物存在于内皮细胞及其与基底膜间的空隙。肾小球毛细血管内有大量血小板。毛细血管、内皮下和系膜有纤维素沉积。

受累的入球小动脉和叶间动脉壁发生纤维素样坏死,可以见到内皮细胞的剥离,血栓内的纤维蛋白间的腔隙较肾小球毛细血管内形成的腔隙大。有小的动脉瘤形成,尤其在入球小动脉。肾皮质坏死可呈灶性,或累及全部。

临床表现

症状往往突然出现,且较严重。主要表现为腹痛、呕吐,尿呈暗红色或酱油色。继之出现少尿,甚至无尿。查体可发现面色苍白、轻度黄疸、皮肤黏膜瘀点或瘀斑。肝常有轻度肿大,但脾大者较少见。肾脏可被触及,并有压痛。半数患者有血压升高,这一点有助于同其他原因如腹泻、脱水或肾静脉血栓形成等所导致的急性肾衰竭相鉴别。患者可发生心力衰竭、嗜睡和惊厥等表现,但神经系统症状较血栓性血小板减少性紫癜少见。

溶血尿毒症综合征有以下四种类型:

1.经典型最多见。主要发生于2岁以下的婴儿,2岁以后的发病率明显下降。与大肠杆菌内毒素有关。可在夏季暴发流行。散发的病例多在15岁左右。本病发生以前7~10天多有前驱症状,如呕吐、血便,有的为不明原因的发热。典型病例常有多脏器受累,出现中枢神经系统并发症、心力衰竭和肺水肿等。有人将这一型合并于感染后型。

2.感染后型发病与志贺痢疾杆菌、肺炎链球菌和伤寒沙门菌等的感染有关。也包括立克次体或病毒感染,以及与白喉、百日咳、破伤风、脊髓灰质炎、麻疹和天花等的预防接种相关的溶血尿毒症综合征。

3.遗传型有家庭聚集倾向。兄弟姐妹相继发生本病相隔时间在一年之内的,与环境有关,预后较好;而相隔一年以上的,发病与PGI2代谢和补体功能异常有关,预后差。

4.成人散发型见于正常妊娠、使用口服避孕药或细胞毒性药物者,以及自身免疫性疾病、肾脏病、免疫缺陷病和接受骨髓移植的患者。

实验室检查

本病具有微血管病性溶血性贫血的一些实验室检查特点,此外,贫血可以很严重。90%以上的患者血小板减少,但减少程度不严重。血小板可有聚集功能障碍。胆红素水平常升高,但极少超过2~3mg/dl。可有蛋白尿。尿中可出现红细胞、白细胞和管型等。血浆尿素氮和肌酐水平升高。

部分患者凝血酶原时间、部分凝血活酶时间延长,出现纤维蛋白降解产物,但通常血浆凝血因子V、Ⅷ及纤维蛋白原水平正常或升高。抗凝血酶Ⅲ水平降低。可有典型的弥散性血管内凝血的实验室所见。

血清C3、C4可一过性降低,C3和b因子降解产物水平也可升高,提示可能有补体系统旁路激活。

治疗及预后

及时、正确地处理急性肾衰竭是本病治疗的关键。密切观察生命体征,监测水、电解质和酸碱平衡,并及时纠正可能出现的紊乱。有严重贫血时,可分次、少量给予浓缩的新鲜血,谨防液体量超负荷。有透析指征者,予以透析。成人的急性肾衰竭常较儿童的严重,尤其是与妊娠或口服避孕药有关者。对这部分患者宜行透析。

新鲜冰冻血浆或血浆置换对于成人患者可能有效,但对儿童患者的疗效不肯定。在Shiga相关性HUS病例中通常不使用血浆置换。血浆置换可能对循环蛋白缺乏的病例有效,例如H因子突变;血浆治疗对膜锚定蛋白突变的病例无效,例如细胞膜协同蛋白CD46突变;相反,这种病例可能可以通过肾移植来治疗。在骨髓移植相关性HUS病例中应用血浆置换治疗通常治疗效果不满意。

肝素仅对部分患者有效,但哪些患者宜用肝素尚不明确。纤溶剂的应用有争议。血小板功能抑制剂如乙酰水杨酸类和双嘧达莫的疗效也有待证实。肾上腺皮质激素治疗大多无效,甚至有害。

预后:下列因素提示预后较差:成年期发病、有家族倾向、反复发作、急性期病情严重、无尿期长以及肾小球病变范围广且严重。

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