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再生障碍性贫血的三大疗法解读

再障的治疗大体可分为支持治疗和疾病针对性目标治疗两部分。支持治疗的目的是预防和治疗血细胞减少相关的并发症;目标治疗(definitive therapy)则是补充和替代极度数量减少和受损的造血干细胞,如异基因造血干细胞移植(allogeneic hemotoic stem cell transplantation,allo-SCT)或者免疫抑制治疗(immunosuppressive therapy,IST),以免损害进一步加重,并使残存的正常或受损干细胞恢复造血。

支持治疗

非重型再障外周血细胞减少较轻,患者对贫血的耐受也相对较好,因而对支持治疗的要求也常不迫切。重型再障由于持续的严重中性粒细胞和单核细胞减少,再生障碍性贫血患者细菌和真菌感染风险极高。入院后应行保护性隔离,预防应用抗生素和抗真菌药,常规口腔护理和低菌饮食。如有空气层流设备则最好使用。一旦出现发热,需立即住院,并在细菌学结果出来之前就开始治疗。抗生素选择应遵从中性粒细胞减少伴发热的治疗指南,以及当地医院微生物敏感性和耐药情况。静脉抗生素和抗真菌药无效的严重全身性感染,可考虑短期应用皮下注射粒细胞集落刺激因子(G-CSF)。输注红细胞和血小板的支持治疗,对于再生障碍性贫血患者维持安全的血细胞数非常重要。当血小板<10×109/L(或发热时血小板<20×109/L)时,予预防性输注血小板。若现时或以后拟行骨髓移植,应尽量避免家庭成员直接献血。在患者巨细胞病毒(CMV)检测结果出来之前,应仅输注CMV阴性血制品。只要患者和供者CMV均为阴性,就应一直用CMV阴性血制品。目前尚无安全有效的造血生长因子支持再生障碍性贫血患者的红细胞和血小板,不推荐常规使用重组人红细胞生成素、白介素-6和重组人血小板生成素(rHu-TPO)。

单纯的支持治疗并不能改善骨髓造血,再障更重要的治疗为目标治疗。

目标治疗

再障目标治疗手段主要是异基因造血干细胞移植和免疫抑制治疗。二者的选择除考虑近期疗效、早期病死率以及要求的支持治疗外,更应着眼于存活率、远期疗效和生存质量。患者年龄越小、造血衰竭程度越重、中性粒细胞绝对值越低,则相对于强烈免疫抑制治疗而言,HLA相合同胞供者造血干细胞移植治疗获益也越大。随着患者年龄增加,移植治疗相关死亡也增加,40岁以上患者存活率仅约50%,低于强烈免疫抑制治疗。因此,年龄<30岁、无特殊禁忌证、有HLA相合同胞供者的重型再生障碍性贫血患者,应首选造血干细胞移植治疗;无HLA相合同胞供者或年龄>40岁者,则首选强烈免疫抑制治疗,同时启动HLA相合无关供者筛选;年龄30~40岁者,一线治疗采用造血干细胞移植或强烈免疫抑制治疗患者获益大致相同,结合HLA相合供者有无、病情、经济状况及患者意愿酌情选择。

造血干细胞移植治疗

重型再生障碍性贫血重建造血快、完全治疗反应率高、复发少以及患者生存质量高。西班牙再生障碍性贫血研究组1978~1997年11个医院160例重型再障HLA相合同胞供者骨髓移植,124例造血重建,追踪观察7. 6年,62. 5%存活;美国1988~1999年4个骨髓移植中心,共94例重症再生障碍性贫血接受HLA相合同胞供者骨髓移植治疗,96%骨髓植活成功,估计的6年存活率高达88%,存活的83例患者生存质量普遍较高,Karnofsky指数中位数为100%,积分90%以下的患者仅7例。德国和韩国重症再生障碍性贫血经骨髓移植治疗估计的6年和10年存活率也接近90%。影响再障骨髓移植疗效的主要原因为移植排斥和急、慢性移植物抗宿主病(GVHD)。

除HLA相合同胞供者外,其他HLA相合供者造血干细胞移植均应视为重型再障补救治疗,要求精确HLA配型,至少应经1个疗程强化免疫抑制治疗失败后实施。近年随着预处理方案的改良和精确配型的实施,HLA相合无关供者造血干细胞移植治疗再障的有效率明显提高达60%以上。因而,40岁以下重型再障患者一次免疫抑制治疗无效,再次治疗倾向于首先选择HLA相合无关供者造血干细胞移植。

免疫抑制治疗重型再生障碍性贫血

缺乏HLA相合同胞供者,或患者年龄偏大,移植风险增加,或难以承受庞大的治疗经费支出等,使得部分患者不能接受骨髓移植治疗,IST是这类患者可供选择的一线治疗方案。在我国,事实上绝大多数患者接受IST治疗。ATG+CsA被认为是现今重型再障免疫抑制治疗的标准方案,对一些新方案和新疗法也多以此为比照进行评价。ATG用量根据不同厂商和免疫动物来源略有不同,一般来源于马和猪的ATG用量12~20mg/(kg•d),来源于兔者,3~5mg/ (kg•d),连用5天。

1991年德国再生障碍性贫血研究组报道84例(SAA 60例,NSAA24例)再生障碍性贫血分组治疗结果,ATG+CsA治疗组43例患者,3个月和6个月治疗反应率分别为65%和70%,41个月实际存活率64%。Rosenfeld等对ATG+CsA治疗重型再障进行前瞻性非随机研究,51例未曾接受过ATG或CsA治疗者,3个月和1年反应率分别为67%和78%,1年和2年实际存活率分别为86%和72%,进一步验证了德国结论。最近,Rosenfeld等和Frickhofen等分别报告NIH和德国ATG+CsA治疗再障的长期随访结果,前者122例重型再障患者7年存活率55%,后者43例(含NSAA)11. 3年实际存活率58%。在ATG+CsA基础上再加用霉酚酸酯(MMF)增强免疫抑制强度并未能提高治疗反应率和存活率,也未能阻止疾病复发。

IST不受年龄限制,老年人仍可适用,在治疗反应率、复发率和克隆性血液学异常发生等方面与年龄<50岁患者差异无显著性意义。

IST治疗有效的再障,多数在1个月以后才表现出血液学反应,如将治疗反应限定在1年内,则96%发生在前6个月,绝大多数发生在前4个月,超过4个月才出现治疗反应者为数不多。因此,IST 后4个月未达部分反应可视为治疗失败,应进行HLA相合无关供者造血干细胞移植(<16岁)或二次IST。50%左右患者二次IST可获得治疗反应。

IST短期疗效与骨髓移植相当,患者中位治疗反应时间长,支持治疗要求同样较高,近30%患者临床反应不完全,只是脱离输血和血小板,62%治疗反应者需长期CsA维持治疗,长存活率受晚期复发和克隆性血液学异常影响,无平台期。IST不受年龄和HLA相合供者限制,更适用于多数患者,为无条件骨髓移植者的治疗首选。环磷酰胺、其他免疫抑制剂(霉酚酸酯和雷帕霉素等)、HLA相合同胞供者以外的其他移植等,尚缺少大系列报道,可临床试用。

非重型再生障碍性贫血

可自发缓解、较长时间病情稳定或进展为重型再生障碍性贫血。对该型再生障碍性贫血国内多采用雄性激素或(和)环孢素早期治疗干预。临床常用雄性激素包括睾酮类的丙酸睾酮,50~100mg/d,肌肉注射;十一烷酸睾酮,120~240mg/d口服;和蛋白质同化激素司坦唑,6~12mg/d,分次口服。环孢素,3~7mg/(kg•d),分2次口服,或根据血药浓度调节环孢素用量,使其维持谷值血药浓度150~250ng/ml。疗程至少4~6个月。国外则一般仅予密切观察,只有疾病进展患者需要血制品输注支持,或进展为重型再生障碍性贫血时才开始予以免疫抑制治疗或造血干细胞移植。目前尚缺乏随机临床试验证明上述哪种方法处理更为合理。Howard等回顾性分析St.Jude儿童医院1978~2002年诊断的24例儿童非重型再生障碍性贫血患者自然病史,结果67%患者进展为重症再生障碍性贫血,中位疾病进展时间9. 5个月,21%疾病稳定,12%完全缓解。鉴于2/3患者疾病进展,似乎提示对于非重型再生障碍性贫血早期治疗干预具有合理性。

非重型再生障碍性贫血的理想治疗方案也未能确定。雄性激素因其男性化作用及肝毒性,一般较少用于女性患者。ATG/ALG联合CsA治疗非重型再生障碍性贫血疗效优于单用CsA,而与单用ATG/ ALG相当。故此,如果非重症再生障碍性贫血需要免疫抑制治疗,则应采用ATG/ALG。鉴于早期治疗干预患者获益情况不详,而ATG/ALG具有较大治疗风险,并且费用昂贵,较之重型再生障碍性贫血目前非重型再生障碍性贫血治疗策略和治疗方法更需设计良好的临床试验予以确定。

英国血液学标准委员会推荐的重型和非重型再障治疗方法见下图。

 获得性重型再障的治疗

获得性重型再障的治疗

 获得性非重型再障的治疗

获得性非重型再障的治疗

中医中药治疗

在我国,慢性再障还常采用中医中药治疗,尽管所采用的方剂和成药品种繁多,但多尚需经过严格临床试验以证实其疗效。中国医学科学院血液学研究所于60年代初提出再障属肾虚,并以补肾中药为主进行治疗,获得满意效果。在治疗过程中观察到:凉润滋阴药能缓解症状,温热补阳药可改善造血功能,从而总结出“补肾为主,补气为辅”;“补阳为主,滋阴为辅”;“先减症,后生血”和“凉、温、热”等一系列治疗规律,这些规律适用于多数病例。再障初期常有出血和感染症状,需用清热、凉血和止血药。俟上述症状好转后应改用苁蓉和巴戟等温肾药。治疗后期可加附子和肉桂等药,以加速造血功能恢复。筛选出的有效药味有:人参、黄芪、当归、熟地、首乌、苁蓉、巴戟、补骨脂、菟丝子、仙茅、鹿茸、附子和肉桂等。补肾中药的疗程应在半年以上。本疗法的优点为疗效持久,无明显副作用。中国中医研究院西苑医院采用大菟丝子饮单用或与康力龙合用共治疗慢性再障189例,有效率高达83. 4%。上海中医学院曙光医院观察到黄芪+白术;苁蓉+菟丝子;仙灵脾+丹参均可明显提高CFU-E及BFU-E的产率。天津中医学院附属医院发现人参、巴戟、补骨脂和鹿茸可增加CFU-GM的产率。以上结果不仅证明补肾中药对慢性再障有较好的疗效,并对其作用机制作了初步阐述。

免疫抑制治疗疗效标准

国际再障专家委员会于2000年制订了重型和非重型再障疗效标准(下表)。疗效评价应依据2次或2次以上至少间隔4周的外周血细胞计数检查,并且最好在患者停用细胞因子治疗时进行。

再障免疫抑制治疗疗效标准

再障免疫抑制治疗疗效标准

我国现行再障疗效标准如下:

1.基本治愈:贫血和出血症状消失,血红蛋白达到男120g/L、女100g/L以上,白细胞达到4× 109/L以上,血小板达到80×109/L以上,随访1年以上无复发。

2.缓解:贫血和出血症状消失,血红蛋白达到男120g/L、女100g/L,白细胞达到3. 5×109/L左右,血小板也有一定程度恢复,随访3个月病情稳定或继续进步者。

3.明显进步:贫血和出血症状明显好转,不输血,血红蛋白较治疗前1个月内常见值增长30g/L以上,并维持3个月不降。

4.无效:经充分治疗后症状和血象不能达到明显进步者。

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