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急性造血功能停滞(再障危象)诊疗研究

急性造血功能停滞也称为再障危象(aplastic crisis),是由于多种原因导致的一过性严重骨髓造血衰竭,血中红细胞及网织红细胞减少或三种血细胞均减少,本病可于短期内自然恢复。

1942年Lunger发现,遗传性球形红细胞增多症患儿的贫血危象,常由于红细胞生成减少而非由于溶血增多。1948年Owren把这种病命名为再生障碍危象,并且描述了它的自然过程:一般先有轻度感染,以后骨髓红系再生障碍,短期内恢复,并有反跳的过度增生。次年Gasser描述一种相似的疾病,发生于非溶血的患者,此后国内外文献报告了很多病例。国内多称为急性造血功能停滞。国外对成人称为一过性再障危象(transient aplastic crisis,TAC),儿童多见于红系的一过性造血衰竭,称为幼儿一过性幼红细胞减少症(transient erythroblastopenia of childhood,TEC)。

现已认知,急性造血功能停滞可见于多种慢性遗传性溶血性疾病,如遗传性球形红细胞增多症(HS)、镰状细胞贫血和丙酮酸激酶缺乏症等,也可见于其他溶血性贫血,如自身免疫溶血性贫血、阵发性睡眠性血红蛋白尿症;也可见于非溶血性贫血,如缺铁性贫血和淋巴瘤等;也可发生于血液病以外的疾病。

病因及发病机制

患者发生再障危象前常先有短暂的轻度上呼吸道感染或胃肠炎,此病也有时发生于非典型肺炎、腮腺炎和传染性单核细胞增多症的患者。现已证实微小病毒B19、传染性肝炎病毒和EB病毒感染是致病的原因。

微小病毒B19(HPV B19)以红细胞表面的P血型抗原红细胞糖苷酯(Gb4)作为受体,HPV B19的复制需在处于分裂过程中的宿主细胞中进行,因而骨髓中红系前体细胞成为HPV B19的靶细胞,导致骨髓红系造血的抑制。在另两系即粒系祖细胞和巨核系祖细胞,因HPV B19常不能在其细胞内复制,故对这两系细胞的抑制作用较轻。体外已在CFU-E的细胞中发现病毒,后者直接损伤CFU-E,并抑制其生长。另外病毒感染介导异常免疫反应,破坏造血细胞与造血微环境,细胞周期停滞在G2期,并诱导细胞凋亡,以致骨髓增生减低。

此外,有些药物也能引起造血功能停滞,比如抗病毒药物中更昔洛韦即具有抑制骨髓造血作用,另有一些药物如氯霉素、苯妥英钠、磺胺类药物和秋水仙碱等,提示这些毒物抑制了DNA的合成,而引起再生障碍危象。

临床表现

如果患者有慢性溶血性贫血基础疾病,突然发生苍白和无力,即应考虑造血功能停滞。有些患者先有上呼吸道感染或消化道炎症的症状,感染症状一般较轻。偶有患者因血小板减少而发生出血表现。如非血液病患者发生造血功能停滞,其症状主要由原发病所决定。

本病临床起病急骤,表现高热、乏力、出血及进行性贫血,但无溶血表现,如同急性再生障碍性贫血急性期表现。由于粒细胞缺乏及血小板减少可能合并严重的感染及出血,导致患者死亡,应视为临床急重症。近年见心、肝、肾或骨髓等移植后发生该病的个案报道。异常免疫反应可能抑制骨髓造血,由于移植患者应用免疫抑制剂,存在免疫功能缺陷,在此基础上接受输血,极可能受到血制品中免疫活性细胞的攻击,导致骨髓造血功能受损,全血细胞明显减少,可因合并严重感染致死亡。

体征表现为中重度贫血,除发现皮肤苍白外,无显著的阳性发现。在慢性溶血性贫血合并本症时,也可能看到黄疸减轻,肝脾可肿大。

TEC多发生在1~4岁,多有病毒感染史,半数以上为HPV B19感染。患者多为中重度贫血,部分病儿有粒细胞减低,HbF不增高,多自然恢复。

实验室检查

血象

贫血比原有疾病严重,Hb可低至15~20g/L,红细胞形态的变化由原发病所决定。网织红细胞减低或缺如,有时有轻度或重度的粒细胞减少和血小板减少。淋巴细胞占绝对多数,中性粒细胞胞质内有中毒颗粒。除去诱因后,血象可逐渐恢复,先是网织红细胞和粒细胞上升,甚至一过性超过正常水平,而Hb则恢复较慢。曾做脾切除的镰状细胞贫血合并造血功能停滞的患者,在恢复期血中可出现大量幼红细胞。

骨髓象

骨髓象有两种表现:①骨髓造血功能低下,红细胞系统受抑制,有核红细胞甚少。骨髓中非造血细胞如浆细胞、组织细胞和淋巴细胞增多(相对性),且均为成熟细胞。②骨髓增生减低或活跃,但红系停滞于幼稚细胞阶段,在涂片周边部位出现巨大原始红细胞是其突出特点,胞体呈圆形或椭圆形,直径22~47μm,胞核圆形或多核分裂型,胞质丰富,着深蓝色,无颗粒,核仁1~2个,核染色质呈疏网状。粒系以成熟型为主,中幼以上各阶段少见,严重感染时,胞质中可出现空泡及中毒颗粒;巨核细胞数量减少,成熟巨核细胞增多,多为无血小板生产,有退行性变化。也有认为是骨髓不同阶段的表现,早期所有造血细胞受抑,而在恢复早期即可见巨大原红细胞。

诱因去除,随着造血逐渐恢复,骨髓中将顺序出现典型的原始红细胞、早幼红细胞、中幼红细胞及晚幼红细胞等,2~4周后各阶段有核红细胞恢复正常的比例关系。骨髓出现反跳的过度增生。血象也随骨髓的变化于相应时间出现网织红细胞及其他血细胞的上升。

其他指标

造血功能停滞时患者血清铁和血清铁饱和度增高,血清红细胞生成素增高;当造血功能恢复时三者突然下降。有慢性溶血患者血胆红素较前降低,微小病毒B19病毒抗体检测和病毒DNA检测有助于诊断。血清铜显著增高,红细胞铜减低。

急性造血功能停滞的临床诊断常是回顾性的,发病时与急性再生障碍性贫血急性期表现相似。首先要积极寻找病因,特别是与急性再生障碍性贫血相鉴别,及早正确诊断。

治疗和预后

治疗的关键在于协助患者渡过急性期。注意环境保护,防止再感染。去除病因,积极处理慢性溶血性贫血原发病,避免应用抑制骨髓药物。同时积极控制感染、控制出血、纠正贫血及促进造血等,适用广谱抗生素,输红细胞纠正贫血和输血小板控制出血,辅以造血刺激因子促进造血及支持治疗。大剂量丙种球蛋白(HD-IVIG)可提供中和抗体及免疫保护,能减轻病情,缩短病程,对部分病例有效。注意维持水、电解质和酸碱平衡。防治心力衰竭。

本病呈自限性过程,经有效治疗,一般经2~4周后可能恢复正常造血,预后良好,偶有个别患者病情迁延。

(井丽萍 张凤奎)

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