自1927年瑞士首先报道了兄弟3人患有再生障碍性贫血（AA）伴有多发畸形，至目前文献报道及国际Fanconi登记处共报告大约1000多例患者，是先天性造血衰竭中最常见的一种，发病率约为1/106，大部分属常染色体隐性遗传，少数（FANCB亚型）为X染色体性联遗传。本病发生在各种族人群，在欧洲血统的南非白人及意大利南部发生更多。
病因和发病机制
Traute在对Fanconi贫血（Fanconi anemia，FA）患者常规染色体分析中首先发现存在染色体自发断裂，之后Masao等发现FA患者的细胞对DNA交联剂如二环氧丁烷（DEB）和丝裂霉素（MMC）高度敏感，经DEB和MMC处理的细胞染色体断裂明显增加，而DEB试验成为广泛应用的诊断手段，FA则被归为染色体不稳定综合征。细胞融合试验和互补群分析为FA的研究找到了突破口，将正常人的淋巴细胞与FA淋巴细胞进行细胞融合能够减少染色体断裂，进而将不同亚群的FA之间进行细胞融合，不同亚型FA之间能够纠正染色体断裂，称为互补分析，当时由此将FA分为FA-A、FA-B、FA-C和FA-D亚群。1992年克隆出了第一个FA基因——FANC，之后逐步发现了13个FA基因（FA-A、FA-B、FA-C、FA-D1、FA-D2、FA-E、FA-F、FA-G、FA-I、FA-J、FA-L、FA-M和FA-N），他们分别对应13个不同的互补群（FANCA、FANCB、FANCC、FANCD1、FANCD2、FANCE、FANCF、FANCG、FANCI、FANCJ、FANCL、FANCM和FANCN）。A型占65%。FA细胞对交联剂的高度敏感，细胞在S期俘获，出现DNA4倍体的细胞，猜想FA蛋白的功能在于感应DNA损伤并启动修复，而FA患者对DNA交联损伤存在修复障碍。
近些年的研究逐步阐明了这些FA蛋白的功能及它们之间的相互作用，证实它们在DNA损伤修复和维持基因组稳定起重要作用，任何基因的突变都将导致FA表现，被称为FA/BRCA通路。目前FA/BRCA通路的功能，以及各个蛋白的相互或独立作用尚未完全弄清。13个FA基因编码的蛋白可以分为三个亚群：①组成核心复合物的蛋白；②FANCD2和FANCI蛋白，组成ID复合物；③三个下游效应蛋白D1/BRCA2m、J/BRIP1/ BACH1和FANCN/PALB2。FA通路的核心事件是FANCD2赖氨酸561和FANCI的赖氨酸523的单范素化，其单范素化需要上游完整的核心复合物。核心复合物由8个FA蛋白组成，即FANCA、FANCB、FANCC、FANCE、FANCF、FANCG、FANCL和FANCM，这8个基因任何双突变都将导致FANCD2和单范素失败，不能将FANCD2变成FANCD2-L。因此，在FANCA、FANCB、FANCC、FANCE、FANCF、FANCG、FANCL和FANCM亚型的患者检测不到FANCD2-L。核心复合物中FANCA、FANCB和FANCE包含核定位信号，支持其在核内装配形成。FANCL是范素连接酶E3的亚单位，是FANCD2的单范素化所必需的。FANCL包含与其他FA复合物相互作用的三个WD40的基序，其突变将减弱FANCD2的单范素化。FANCM表现为支架蛋白使核心复合物定位于染色质。FANCM具有7个解旋酶特异基序和核酸内切酶结构。核心复合物如何促进FANCD2的范素化的确切机制尚不完全清楚。
DNA交联剂处理的细胞在S期，FANCD2和FANCI变成单范素化，这种修饰使二者移位至核内DNA损伤处，与下游DNA修复蛋白（BRCA1、RAD51、MER11、ATM、BLM和NBS）相互作用，修复损伤的DNA。FA下游蛋白FANCD1/BRCA2是家族乳腺癌-卵巢癌易感基因，FANCD1/BRCA2双突变导致FA的D1亚型，单突变则导致乳腺癌和卵巢癌易感。FANCD1蛋白的主要作用是招募Rad51到DNA损伤区，Rad51是DNA重组酶，在DNA同源重组修复中起重要作用。FANCJ基因鉴定为BRIP1 （BRCA1相互作用的DEAH解旋酶蛋白1）和BACH1（brca1相关羧基末端解旋酶1），FANCJ/ BRIP1/BACH1是DNA依赖ATP酶和5’～3’DNA解旋酶。FANCN/PALB2是与FAND1/BRCA2相互作用的蛋白，目前认识的有两个在羧基末端WD40重复样基序，在DNA双链断裂修复和重组中起重要作用。FA通路的缺陷，将导致细胞DNA损伤修复障碍，细胞周期（G2/M期）阻滞，细胞凋亡增加，基因突变增加。FA患者由于骨髓干、祖细胞凋亡增加，干细胞逐渐耗竭，发生AA，这是目前认为的FA发生骨髓衰竭的主要机制。
另外，也有研究认为氧化应激是FA发病的主要机制。FA细胞在低氧浓度下染色体断裂减轻，一些DNA交联剂能产生活性氧，FA细胞对交联剂敏感认为可能是因为对抗活性氧的能力减弱。活性氧证实与骨髓衰竭、肿瘤内分泌病、皮肤色素沉着和躯体异常有关，而一些FA蛋白的功能与氧化还原相关联。FA另外的发病机制还有细胞端粒缩短加速、细胞因子生成及表达调控异常。FA蛋白的作用是复杂的，并未完全明白，各FA蛋白又可能独立于FA通路在其他信号通路中起作用。因此，未来进一步阐明FA通路及其各蛋白作用将深化对FA的认识。
临床表现
FA临床表现复杂多样，即使同一个家庭中患者表现也不一样。患者多于10岁前发病，75%的患者在3～14岁时诊断，4%的患者在1岁以前诊断，10%的患者在16岁以后诊断，男女比例1. 24：1。主要临床表现有先天性躯体畸形、骨髓造血衰竭和肿瘤易感性。常见的先天畸形有生长迟缓、小头畸形、小眼畸形、皮肤色素沉着（咖啡牛奶斑）、拇指缺如、多指、第一掌骨发育不全、尺骨畸形和脊柱侧凸等。内脏畸形如马蹄肾、生殖器畸形、十二指肠闭锁、心脏和神经系统异常。10%的患者有智力发育迟缓。约三分之一患者无明显躯体畸形。骨髓造血衰竭是FA患者最常见的致病和致死原因，多数患者出生时检查血常规正常，在5～10岁（中位数为7岁）时出现进行性骨髓造血衰竭，多进展为重度全血细胞减少，表现为重型再生障碍性贫血（SAA）。40岁时发生造血衰竭的实际危险为90%。患者易患血液和非血液系统肿瘤，血液系统肿瘤主要为MDS/AML，部分患者以MDS/AML起病，中位发生AML的时间为14岁。常见的染色体异常有7、3和1号染色体。FA患者发生的实体瘤有头颈部鳞状细胞癌、妇科鳞状细胞癌、食道癌、肝脏肿瘤、颅脑肿瘤、皮肤肿瘤及肾脏肿瘤等，中位发生实体肿瘤时间为26岁。国际FA登记处分析1982～2001年间的754例患者，601例（80%）发生骨髓造血衰竭，173例（23%）发生肿瘤（60%血液肿瘤，40%非血液肿瘤）。50岁时累计骨髓造血衰竭、血液系统恶性肿瘤和非血液恶性肿瘤发生率分别为90%、40%和35%。实验室检查有大细胞贫血，MCV大于100fl，HbF增高，i抗原表达增加，骨髓衰竭和脂肪化等。
诊断
FA患者临床表现多种多样，单靠临床特征诊断相对困难，对无躯体畸形的患者尤其如此。所有年轻患者尤其儿童患者，首先要仔细询问病史和家族史，近亲结婚史，家族中有无乳腺癌和卵巢癌患者，并仔细查体，尤其是皮肤色素沉着或脱失，小头小眼畸形。可行的实验室检查有：
一、染色体断裂试验
以DEB和MMC处理的FA患者外周血淋巴细胞染色体断裂明显增多，是目前诊断FA的金标准。染色体断裂试验可用于羊膜细胞、绒毛膜细胞和胎儿血细胞，可用于产前诊断。但MMC/ DEB试验在体细胞嵌合患者常为阴性。约有10%～25%FA患者出现体细胞嵌合，是由于回复突变引起病理性的FA基因突变成为野生型的基因，外周血中部分细胞功能恢复正常，可能导致MMC/DEB试验阴性。如果MMC/DEB试验阴性，而临床表现高度怀疑FA，需做皮肤成纤维细胞的MMC/DEB试验。
二、流式细胞仪检测细胞周期
FA患者的淋巴细胞在G2/M期阻滞，G2期明显延长，将淋巴细胞用DEB培养后利用流式细胞仪分析其G2/M期蓄积，可用于FA的诊断。本方法的优点在于费时少，不必需专门的遗传学专家检测，但是可能在合并有MDS或急性白血病（AL）时结果不可靠。
三、彗星试验
单细胞凝胶电泳是一种快速、敏感、简便的细DNA损伤检测技术，已用于FA患者及携带者的检测。用彗星试验发现FA杂合子淋巴细胞比对照组在X线下有更高的DNA损伤，认为可能杂合子也存在基因组稳定的缺陷，但是并没有研究证实FA基因携带者的肿瘤发生率明显升高。
四、免疫印迹法检测FANCD2-L
因为核心复合物中的任何一种蛋白缺失，都将检测不到FANCD2-L，因此，通过免疫印迹或免疫荧光筛查FANCD2-L，能够快速检查核心复合物中的蛋白缺失。但是该方法对于FA通路下游蛋白缺失者不适用。
五、互补群分析
一旦确诊为FA，则需进行细胞融合分析，确定互补群。亚型的分析对临床方案的决策很重要，如FA-A亚型患者倾向于晚期发生骨髓衰竭，而FA-C 和FA-G亚型患者临床过程表现更严重，可能需要较早期进行造血干细胞移植（SCT）。FA-D1亚型患者的家族成员可能携带BRCA2基因突变，从而易患乳腺及卵巢肿瘤。确定互补群后，最好进行基因突变分析，确定突变位点。
FA应与其他先天性造血衰竭综合征相鉴别，如Shwachman-Diamond综合征、先天性角化不良（DC）和先天性无巨核细胞血小板减少症等。Shwachman-Diamond综合征也是一种先天造血衰竭性疾病，但是它更明显的表现是外分泌缺陷，消化吸收不良；DC则有三联征：皮肤色素沉着、指趾甲角化不良和黏膜白斑。有些FA以血小板少发病，还要与先天性无巨核细胞血小板减少症鉴别，主要的区别是后者DEB试验为阴性。SBDS、MPL和DKC1等基因检测也有助于鉴别。
治疗
骨髓造血衰竭是FA患者致死的主要原因，仅少数人可能死于非血液并发症如实体瘤或先天性器官异常。在还有残存造血的早期，75%患者对雄激素有反应，但是起效慢（2～12个月），反应不完全。治疗推荐的药物羟甲烯龙2～5mg/ （kg. d），与泼尼松2mg/（kg. d）联合使用能够降低肝脏毒性。副作用为雄性化特征、身材矮小和紫癜，并且可能导致肝腺瘤和肝细胞癌。有些报道雄激素的使用会影响造血干细胞移植。EPO、G-CSF、GM-CSF和IL-3等造血细胞生长因子对部分患者可有一过性疗效。G-CSF有助于粒细胞缺乏患者抗感染治疗。
造血干细胞移植（SCT）是目前唯一能彻底治愈FA的疗法。家族中如果有HLA相合非FA同胞供者，SCT为首选治疗方法。但是FA遗传特征决定了寻找同胞供者的机会很低，因而多数需要行无关供者SCT。由于FA细胞对环磷酰胺（CY）及放射线敏感，早期经典的预处理包含大剂量CY和全身照射（TBI），毒性大，移植物抗宿主病（GVHD）导致的脏器损伤也较非FA患者强，因而移植相关死亡率（TRM）高，2年生存率仅20%～40%。近年，减少CY剂量及TBI照射剂量，或采用胸腹联合照射（TAI），甚至取消放疗取得较好结果。1998年圣路易斯小组报道50例FA患者，采用CY 20～40mg/kg，TAI/ TBI 400～450cGY作为预处理方案，54个月及100个月生存率为74%和58%，慢性GVHD和移植前输注红细胞大于20单位是生存负相关因素。西雅图取消放疗，单用CY 60～80mg/kg做预处理的结果与含放疗研究的结果相同。但是这些方法不能减少移植后继发肿瘤尤其是鳞状细胞癌的发生。
自1997年开始，以氟达拉滨为基础的预处理方案开始应用，并得到广泛认可，成为FA患者SCT的标准预处理方案。实验证实，氟达拉滨处理的淋巴细胞染色体断裂不增加，因此预处理毒性减低。Tan等报告2000～2003年间11例FA患者（10例AA，1 例MDS）进行了HLA相合的同胞SCT，预处理方案为氟达拉滨+CY+抗胸腺细胞球蛋白（ATG），所有患者成功植入，GVHD很轻，TRM为9%，中位随访2. 9年，2年总生存率和无病生存率分别为100%和82%。在无关供者的SCT方面，Wagner等总结行无关供者SCT的98例FA患者，以氟达拉滨为基础的预处理方案与非氟达拉滨方案相比较，100天的TRM分别为24%和65%，3年生存率为52%和 13%，年龄大于10岁、移植前输注红细胞大于20单位和巨细胞病毒（CMV）血清学阳性为预后不良因素，显示氟达拉滨预处理的优越性。最近报道的以氟达拉滨为基础的预处理方案联合去除T细胞的无关供者SCT，在治疗高危FA患者也取得令人鼓舞的结果。18例年龄5. 5～24岁的FA患者，8例AA，4 例MDS，6例AML，预处理方案为：CY 40mg/kg，TBI 450cGy，氟达拉滨150mg/kg，去除外周血或骨髓中T淋巴细胞，结果100%植入，1例发生GVHD，中位随访4. 2年，13/18存活，12例无病生存。5年总生存率和无病生存率分别为72. 2%和66. 6%。以氟达拉滨为基础的预处理方案大大提高了SCT疗效，这也是近年来FA治疗方面的重要进展。当患者血红蛋白＜80g/L，血小板＜30×109/L，中性粒细胞绝对值＜0. 5×109/L，或出现贫血、感染和出血症状时可考虑做移植。如果持续存在克隆异常，如1、3、7号染色体或MDS/AML也应该行SCT。慢性输血引起铁过载，影响移植效果，因此移植时机应选择在输血依赖前，最好是红细胞输注不多的时候。对于初始即表现为MDS/AML的患者，如果可能，最好直接行SCT，以避免化疗带来的毒性。对于移植后的患者，检测实体瘤尤为重要，移植后8～9年为继发肿瘤的高峰时期，移植后20年发生实体瘤的风险为42%。
FA基因治疗仍处于研究中。FA是一种造血干细胞的疾病，造血干细胞可自我复制及传递基因，而高频率的体细胞嵌合提示FA纠正的细胞有生长优势，这为本病基因治疗提供理论依据。造血干细胞数量有限，FA病人发生骨髓衰竭时能否收集到足够造血干细胞是进行基因治疗的首要问题。迄今，极少数人接受了基因治疗，无一获得长期造血，主要问题是靶细胞的转染率过低。
