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先天性角化不良的诊疗研究

先天性角化不良(DC)是一种少见的先天性黏膜和造血衰竭性疾病,常伴有其他躯体畸形。文献报告500多例患者,发病率约为1/106,男性多于女性。遗传方式有X连锁的遗传、常染色体显性和隐性遗传。

病因和发病机制

目前发现与DC发病相关基因有六个:TERCTERTDCK1NHP2NOP10TINF2,大约50%患者存在这些突变。1986年发现第一个DC基因DKC1,基因定位于Xq28,编码角化不良素,它是一种核仁蛋白,结合核仁小分子RNA参与核糖体的生物合成,同时它也是端粒酶复合物的组分之一。研究证实DKC1突变能引起端粒酶RNA水平减低及端粒长度明显缩短。进一步发现,编码端粒酶RNA组分的TERC基因突变导致常染色体显性遗传的DC,而研究显示DC患者的淋巴细胞凋亡增加和增殖减少都是由于端粒的缩短导致,因此DC被认为是端粒维持缺陷的疾病。TERT是编码端粒酶复合物的反转录酶组分基因,在AA及DC患者发现其杂合性突变。NOP10NHP2是目前发现的DC呈常染色体隐性遗传基因,二者均是H/ACA核糖核蛋白复合物的组分,此复合物由RNA分子和4个蛋白角化不良素、GAR1、NOP10和NHP2组成,与核糖体的生物合成、前mRNA的剪切和端粒的维持有关。近年来发现端粒结合蛋白中的shelterin也参与了DC的发病,shelterin复合体由TRF1、TRF2、POT1、TINF2、TINT1和Rap1六个蛋白组成,主要分布在染色体末端,起保护端粒和调节端粒长度的作用。TINF2突变见于DC、HH和AA患者。

DC患者骨髓干/祖细胞培养显示CFU-GEMM、BFU-E、CFU-E和CFU-GM减少或缺如,骨髓长期培养也显示仅有极少的克隆形成细胞以及造血重度缺陷。骨髓衰竭的主要原因是进行性骨髓干/祖细胞的耗竭。

临床表现

临床表现复杂多样,以黏膜表现、骨髓衰竭和肿瘤易感为主要特征,可累及多个脏器、系统。遗传方式有X染色体性联遗传、常染色体显性或隐性遗传。常染色体显性遗传的患者临床表现相对较轻,常染色体隐性遗传的患者躯体畸形较多且易发生骨髓衰竭和肿瘤。患者常表现典型的三联征:趾指甲角化不良、皮肤色素沉着和口腔黏膜白斑。其他的躯体畸形如牙齿、胃肠道和泌尿生殖器畸形也可见。发病年龄多在10岁以下,皮肤黏膜异常出现较早,骨髓造血衰竭多发生在20岁左右,到30岁时80%~90%患者出现骨髓异常,少数骨髓异常出现在黏膜表现之前,临床易误诊为获得性AA,约10%患者进展为MDS/AL。诊断的中位年龄15岁。DC的实体瘤主要是头颈部鳞状细胞癌、皮肤和肛门直肠癌,中位发生肿瘤的年龄为28岁,50岁时累计肿瘤发生率为40%~50%。本病主要死亡原因是骨髓衰竭/免疫缺陷(60%~70%)、肺部并发症(10%~15%)和恶性肿瘤(5%~10%)。Hoyeraal Hreidarsson综合征(HHS)为DC的严重类型,表现为生长迟缓、小头畸形、小脑发育不全、免疫缺陷和骨髓衰竭,常早期死亡。

诊断

有典型三联征的患者,诊断比较容易。表现为骨髓衰竭而无明显躯体异常的患者诊断比较困难。通过流式细胞仪和荧光原位杂交的方法检测外周血白细胞各个亚群的端粒长度是目前最好的诊断方法,白细胞各亚群(总淋巴细胞、CD45RA+/CD20-naive T细胞和CD20+B细胞)端粒长度联合检测分析,诊断DC的敏感性和特异性均很高,可据此与其他骨髓造血衰竭相鉴别。

治疗

免疫抑制治疗对于DC患者通常无效,早期50%~70%患者对雄激素治疗有反应,对G-CSF和EPO有一过性治疗反应。有报道雄激素联合G-CSF可能导致脾破裂,不建议联合使用。对于骨髓衰竭的主要治疗手段仍然是异基因SCT,家族中有非DC 的HLA相合供者,SCT是首选治疗方法。由于部分DC患者有肺纤维化等肺部疾病,移植后致命的肺部并发症发生率高,因此疗效不如FA。移植预处理方案也要避免损伤肺的药,如放疗和白消安。近年来非清髓的SCT在一些患者取得较好疗效。30例DC患者接受造血干细胞移植,9例接受了非清髓的预处理,余21例进行了传统的移植。非清髓的9例患者中有2例死亡,而21例传统预处理患者中15例死亡。无关供者的造血干细胞移植报道较少,3例接受清髓移植的患者均死亡。其他治疗方法如纠正端粒缩短的方法,将TERC和DCK1基因转入患者骨髓造血细胞是否可行值得进一步研究。

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