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Shwachman-Diamond综合征的诊疗研究

Shwachman-Diamond综合征(SDS)是一种少见的常染色体隐性遗传疾病,其特征是胰腺外分泌功能不全、先天性躯体畸形及骨髓造血衰竭,进展为MDS/AML的风险高。

病因和发病机制

SDS相关的突变基因为SBDS,位于染色体7q11,90%以上的患者存在本基因突变。SBDS蛋白在核糖体的生物合成及纺锤体的稳定方面起重要作用。研究显示SBDS蛋白在60s核糖体亚单位成熟过程中起重要作用,因此SDS是一个核糖体合成缺陷的疾病。SDS患者骨髓CD34+细胞数量明显减少,骨髓体外培养显示CFU-GM和BFU-E减少,骨髓基质细胞不能够支持正常造血,提示本病存在造血干细胞及基质细胞缺陷。另外的发现包括骨髓细胞表达Fas增加、白细胞端粒缩短加速和p53蛋白过度表达等,在发病机制和向白细胞转化中起一定作用。

临床表现

SDS是少见的常染色体隐性遗传疾病,其特征是胰腺外分泌功能不全、躯体畸形及骨髓造血衰竭,进展为MDS/AML的风险高。胰腺功能不全表现为多种消化酶分泌减少,血清胰蛋白酶原、脂肪酶和淀粉酶减少。患者多在婴儿期发病,突出症状为消化道吸收不良及脂肪泻,营养不良,随着年龄增长逐渐减轻。约半数患者有骨干骺端软骨发育不良和肋骨胸骨发育异常,还可见身材矮小、腹部膨隆,鱼鳞样皮疹、毛发稀少、肝大、牙齿发育不良以及皮肤色素沉着等躯体畸形。血液学异常以中性粒细胞减少最常见,发生于88%~100%患者,三分之一为慢性、三分之二为间断性的中性粒细胞减少。中性粒细胞的减少及功能缺陷导致反复的细菌和真菌等感染。66%以上患者出现正细胞正色素贫血,60%以上患者出现血小板减少。约20%(10%~65%)表现为全血细胞减少,即AA。患者发生MDS和血液恶性肿瘤的风险高,尤其是进展为AML。发生年龄1~43岁,男性多于女性,AML的类型有AML-M0、AMLM1、AML-M4、AML-M5和AML-M6。Donadieu等报道55例SDS患者(中位年龄0. 5岁),中位随访8年,7例发展为MDS或AML,预计20岁和30岁时发生MDS/AML的危险性为19%和20%。G-CSF治疗中性粒细胞减少时可能增加向白血病转化的机会。骨髓细胞遗传学异常主要累及7号染色体,常见为-7、der7、i7q和del20q。至今未发现非血液系统肿瘤。SDS的这种肿瘤发生倾向机制未明。

诊断

本病的诊断主要依靠胰腺外分泌功能不全和骨髓衰竭等临床表现,血清胰蛋白酶原和异淀粉酶有助于确定胰腺外分泌功能缺陷。一些患者3岁以后胰蛋白酶水平可能恢复至正常。SBDS基因突变分析可以确定诊断。需要与胆囊纤维化、Pearson综合征和Johanson-blizzard综合征等其他合并胰腺功能不全的疾病相鉴别。Pearson综合征是一种线粒体病,由于线粒体DNA的缺失(或重排)引起先天性的多系统疾病,患者出生不久即出现贫血,同时有胰腺外分泌功能不全,需要与SDS鉴别。通过骨髓形态可以鉴别,Pearson综合征患者骨髓中可见大量环形铁粒幼细胞,红系及髓系前体细胞中可见空泡。本病与先天性骨髓衰竭性疾病Fanconi贫血不同的是除了造血衰竭外,有胰腺外分泌功能不全导致的代谢吸收表现,且DEB试验阴性。

治疗

对于胰腺功能不全可以口服胰酶、低脂饮食和服用脂溶性维生素。雄激素对少数贫血或血小板少患者偶有反应。对于中性粒细胞缺乏反复感染者应用G-CSF可以提高中性粒细胞计数。年龄大的患者主要死因为骨髓衰竭,及进展为MDS/AML,因此所有患者应监测血常规和骨髓穿刺,评价骨髓增生情况及有无染色体异常。唯一的治疗方法是SCT,由于移植排斥及放化疗会导致脏器严重损伤和白血病复发等,SCT疗效差,移植相关死亡率高。欧洲血和骨髓移植登记处治疗的26例SDS患者(AA16例,MDS/AML9例,其他1例),其中HLA相合同胞供者6例,不相合的亲缘供者1例,无关供者19例,移植预处理方案比较散乱,多数包含白消安或TBI。19%发生GVHD,中位随访1. 1年,生存率65%。死亡的主要原因是感染和脏器毒性。用减低剂量的预处理方案进行移植,Bhatla等报道7例患者预处理方案包含抗CD52单克隆抗体(Canpath-1H)、美法仑和氟达拉滨的移植,其中HLA相合同胞供者4例,无关周血干细胞2例,无关骨髓1例。中位随访548天,所有患者存活。移植指征包括重度骨髓衰竭、MDS、AML、细胞遗传学异常如-7,-5、5q-或复杂核型异常者。最佳的移植时机仍存在争议,主要在于如何预测患者发生MDS/AML未获共识。今后任务是进一步探索SBDS基因的功能,阐明骨髓衰竭和白血病的发生机制,并找到最合理的移植时机及预处理方案,以提高临床疗效。

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