1. TSU.TW
  2. 血液病学
  3. 红细胞系统
  4. 先天性骨髓造血衰竭

先天性红细胞生成异常性贫血的诊疗研究

先天性红细胞生成异常性贫血(congenital dyserythropoietic anemia,CDA)是一种很少见的遗传性红细胞系无效造血家族性疾病。其临床特点为慢性、难治性轻或重度贫血,伴持续或间断性黄疸,骨髓表现为红细胞系无效造血、多核、核碎裂和其他形态异常。根据幼红细胞形态和血清学检查将其分为3个主要亚型(Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ型)和几个少见组,三个主要亚型的致病基因均已在染色体中定位。

本病1951年最早以“家族性幼红细胞多核症(familial erythroid multinuclearity)”见诸文献,1966 年Crookston等首次使用“先天性红细胞生成异常性贫血(CDA)”,1968年Heimpel等主要根据幼红细胞形态和血清学(Ham test)特征将其分为Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ型,此后,本病的命名和分型一直沿用至今。自1968年,CDAⅡ型变异型逐渐被发现,随后,不同于以上类型的CDA陆续在三个或更多家族中发现,并被命名为CDAⅣ、Ⅴ、Ⅵ和Ⅶ组。

病因

CDA是一种常染色体遗传性疾病,其中CDAⅠ型为常染色体隐性遗传性疾病,致病基因定位于15q15. 1~15. 3,命名为CDAN1基因,编码蛋白称为codanin-1。研究表明贝多因部落患者多数为CDAN1基因错义突变(3238C>T)纯合子型,但在临床及血液学表现典型患者也可CDAN1基因检测正常,提示CDAⅠ型遗传学具有异质性。

CDAⅡ型(HEMPAS)是一种常染色体隐性遗传性疾病,致病基因定位于染色体20q11. 2的5-cM区。CDAⅢ型是一种少见的类型,多为常染色体显性遗传,少数散发病例为自然显性遗传或常染色体隐性遗传,在对瑞典家族的研究中发现其致病基因CDAN3位于15q22的4. 5-cM区间。

临床表现

CDAⅠ型作为先天性贫血,CDAⅠ型患者多在新生儿或幼儿阶段即有明显的临床表现。对以色列贝多因部落本病患者回顾性分析,Shalev等报告多数患者出生后1个月内即有贫血和黄疸,部分患者表现肺动脉高压。64%患者新生儿期出现症状,这些患儿均贫血,80%需输血支持治疗,65%肝脾肿大,53%明显黄疸,27%出生体重小于相应的孕龄,15%持续肺动脉高压,13%血清直接胆红素增高,13%一过性血小板减少。由于本病少见,且CDAⅠ型患者血细胞形态学改变不如其他两型明显,而临床又缺乏特异性表现,极易误诊,Heimpel等报告约2/3患者延至成人方被确诊。国内学者报告5例成人患者,确定诊断时年龄最大者达39岁,可追溯的有症状病史长达30年。

CDAⅡ型,此型相对常见,临床主要表现为正细胞性贫血、黄疸和肝脾肿大。贫血程度由轻至重度,部分患者无贫血,10%患者在婴幼儿和儿童期依赖输血,但大多数在长大后可脱离输血。65%的患者存在脾大,胆结石是常见并发症,部分未曾输血患者也会表现为严重的铁过载,其血清铁蛋白可进展性增加,其进展速度存在个体差异,50岁以上患者有40%铁蛋白>1000μg/L,约20%患者可出现继发肝硬化。

CDAⅢ型,为三个亚型中最少见类型,肝脾肿大和血清铁蛋白增高在家族性患者中报道不一,瑞典等部分家族性患者中未见,而黄斑变性导致的视觉障碍在6个瑞典家族患者中可见。在散发的病例的临床表现中部分可见肝脾肿大,个别病例可见血红蛋白尿、铁过载、肝硬化、智力障碍和房间隔缺损等。

实验室检查

1.外周血:不同程度的血红蛋白减少,网织红细胞计数正常或稍高,白细胞及血小板正常。红细胞形态异常是本病特点,其中CDAⅡ型为正细胞性,CDAⅠ型多为大细胞性,异形、点彩和卡波环均很明显,而CDAⅢ型成熟红细胞明显大小不均,可见巨大红细胞。

2.骨髓象:光学显微镜下骨髓穿刺涂片造血细胞增生多明显活跃或极度活跃,红系细胞比例增高,粒红细胞比例倒置。红细胞形态异常以中、晚幼红细胞最为明显,细胞质可有嗜碱性点彩和Howell-Jolly小体,核染色质明显疏松,核碎裂、各种怪异核畸形和核间桥,部分呈巨幼样变及巨大红细胞,而粒系及巨核细胞形态均正常。有核红细胞核间桥对CDAⅠ型诊断较为特异,但检出率低,文献报告仅0. 6%~2. 8%(平均1. 6%)的幼红细胞中存在核间桥。虽然核间桥是CDAⅠ型特征性改变,但许多其他先天性溶血和骨髓增生异常综合征也可表现类似光镜下改变。

3.电镜超微结构:海绵状,或称瑞士奶酪样(Swiss-cheese appearance)红细胞核异染色质改变是CDAⅠ型具有特征性的超微结构异常,可见于约60%的中、晚幼红细胞。核异染色质电子密度异常增高,核孔增大,核膜明显内陷,并可伴有胞质和细胞器向核内凸入。

4.细胞遗传学检查:染色体核型均未见异常报道。

5.血清学检查:酸化溶血试验(Ham’s test)阳性是CDAⅡ型特征性改变,已证明这是因为CDAⅡ型红细胞膜表面存在HEMPAS抗原,抗原-抗体反应激活经典补体途径所致。进一步的研究还表明,HEMPAS抗原是由N-乙酰葡萄糖胺转移酶Ⅱ遗传异常所致。此外,部分CDA-Ⅱ型患者存在红细胞珠蛋白α与非α肽链比值增高。而CDAⅠ型、Ⅲ型和Ⅳ型(又称CDAⅡ型变异型)酸溶血试验均阴性。此外,有报道部分CDAⅠ型患者血红蛋白A2水平增高,部分患者珠蛋白链合成不平衡,部分CDAⅢ型患者存在红细胞表面“i”抗原增加和珠蛋白合成异常。

6.不同类型的患者根据病情选择B超、心电图和X线等检查可发现肝脾肿大、充血性心力衰竭及骨骼发育异常等。

诊断及分型

CDA诊断参照2004年Heimpel提出的诊断标准,即必须符合所有以下四条:①先天性或遗传性贫血/黄疸证据;②骨髓无效性红细胞生成;③骨髓幼红细胞典型形态改变;④除外已知的符合以上①、②条件的其他先天性贫血,如地中海贫血综合征、某些类型血红蛋白病和遗传性铁粒幼细胞性贫血等。

特征性的幼红细胞形态学改变是诊断CDA最重要的证据,也是分型诊断主要依据。满足上述CDA诊断标准同时Ham试验阳性者诊断Ⅱ型CDA;Ⅲ型CDA依据典型的形态学改变;而骨髓幼红细胞形态学和血清学检查(Ham试验)不符合Ⅱ、Ⅲ型CDA者,如光学显微镜和(或)电镜超微结构检查骨髓有核红细胞具有巨幼样变、核染质疏松呈海绵样、多核幼红细胞增多、核间桥或胞内核间桥,以及核孔增大和瑞士奶酪样核等,则诊断Ⅰ型CDA。骨髓幼红细胞形态学符合Ⅱ型而血清学检查(Ham试验)阴性者,诊断为CDAⅣ型,又称CDAⅡ型变异型。此外,不同于以上类型的CDA陆续在三个或更多家族中发现,并被命名为CDAⅣ、Ⅴ、Ⅵ和Ⅶ组等。

临床上CDAⅡ型相对最为常见,迄今文献报告超过300例,而Ⅲ型最少见,仅发现三个家族和十余个散发病例。CDAⅠ型主要见于欧洲国家和以色列的贝多因部落,其他中东国家、印度、日本和中国均有报告,目前文献报告的病例总数已超过150例。

鉴别诊断

诊断CDA应除外其他先天性溶血、铁粒幼细胞贫血、营养性巨幼细胞贫血和骨髓增生异常综合征,根据病史、血液学检查和治疗反应等多不难鉴别。

1.地中海贫血

两者都有家族性,都有单纯贫血、黄疸及珠蛋白肽链的异常。但地中海贫血患者可有“地贫面容”、红细胞寿命明显缩短以及切脾治疗效果佳等特点;而CDA可有核间桥、瑞士奶酪样核、巨大/多核红细胞,以及HEMPAS抗原和i抗原的改变等,借此可区分两种疾病。此外基因检查将更有助于鉴别。

2.不发作型阵发性睡眠性血红蛋白症(PNH)

两者都可出现酸溶血试验阳性,但PNH是由于PIGA基因异常导致血细胞膜上磷脂酰肌醇(GPI)锚蛋白缺陷进而影响补体调节;而CDA却是由于HEMPAS抗原。故可通过测定红细胞膜上的补体调节蛋白(CD55和CD59)进行鉴别。另外,PNH患者往往表现为全血细胞减少和骨髓增生不良,借此也可与CDAⅡ型相区别。

3.巨幼细胞贫血

主要靠病史(包括营养史和家族史),叶酸或(和)维生素B12的治疗反应。

4.骨髓增生异常综合征

主要依据后者往往累及全髓(全血细胞),且有形态、病理和染色体的异常。

治疗

目前缺乏有效治疗手段,应用维生素和叶酸等治疗无效,多采用输血及去铁等对症支持治疗。并发症主要为输血引起的血色病或切脾后继发感染。

多数病人不依赖输血也可维持健康水平,重症病人需反复输血,或做脾切除以减少输血次数,但需注意切脾后发生严重感染。合并胆结石的需做胆囊切除。对于少数依赖输血而致铁过载病人,目前多采取去铁治疗,可采用去铁胺皮下注射。

体外研究发现,EB病毒转化的CDAⅠ型患者的B淋巴细胞产生干扰素α水平明显少于正常细胞,提示CDAⅠ型患者产生或释放干扰素α障碍是此病潜在的发病机制,部分患者应用干扰素α治疗取得了疗效。

重度贫血患者可考虑异基因骨髓移植。

(王慧君 张凤奎)

系统医学科普站点:天山医学院, 转载请注明出处:https://www.tsu.tw/edu/11776.html

中华皮肤病30年研究成果

心电图学一学就会

认识人体心脏,从解剖开始!

诱发心血管疾病的综合征

近视屈光激光手术矫正

适用于口腔科

做一个健康强健的男人!

智齿为萌出受阻的牙齿

内分泌与机体代谢医学

医学医院知识

先天性骨髓造血衰竭

  • [AD]
搜索 回顶部