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中性粒细胞质膜趋化性受体

中性粒细胞可依靠特异性受体的升调节或在组成上通过特异性受体在细胞表面表达而感受趋化信息。第一个被证明的中性粒细胞趋化性受体是趋化三肽(FMLP)受体。FMLP系人工合成的多肽,与细菌产生的天然趋化性因子相类似。根据测定趋化物受体的时间依赖性饱和结合动力学常数、高亲和性解离常数(high-affinity disscciation coustant,Kd),发现几乎所有的特异性受体有相似性。业已证明,每个完整的中性粒细胞上约有50 000个FMLP受体,其Kd为20nM,1980年已对FMLP受体进行了分子克隆。血小板反应蛋白是一种胞外基质蛋白,具有趋化活性且能通过特异性受体与Gi2蛋白结合。Gi2是与FMLP受体相连接的G蛋白的α亚基的一个亚族群。血小板反应蛋白受体和Gi2蛋白亚基储存在嗜天青蓝颗粒中,而FMLP受体则储存在特异颗粒和分泌泡中。

中性粒细胞还具有从补体裂解而来的第5组分C5a的特异性受体。用放射标记的C5a证明每个中性粒细胞上有50 000~100 000个受体,其Kd为2nM,C5a受体已被克隆。用来自分化的HL60细胞C5a的mRNA注入卵母细胞,可导致全部跨膜流动应答和百日咳毒素可抑制的Ca2+流出,表明C5a受体与G蛋白的耦联密切相关。

组织衍生的趋化物中对中性粒细胞具有强趋化活性的称做趋化因子(chemokin),趋化因子是一种70~80个氨基酸组成的低分子量蛋白,有四个半胱氨酸并形成两个二硫键:一个在较短的α-末端区,另一个在较长的羧基末端区。就趋化因子对中性粒细胞的特异性而言,差异甚大,这取决于趋化因子结构序列的头两个半胱氨酸的位置,这两个半胱氨酸若被另一个氨基酸隔开的称CXC趋化因子,它们的基因簇集于第四染色体上;相反,CC趋化因子的两个半胱氨酸是邻位方式,对中性粒细胞无激活作用,但对单核细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞及T淋巴细胞有激活作用。多种细胞均可产生CXC趋化因子,包括内皮细胞、血小板、中性粒细胞、T淋巴细胞和单核细胞。属CXC趋化因子的有IL-8[也称中性粒细胞激活肽-1(NAP-1)]、中性粒细胞激活肽-2(NAP-2)和α-型生长相关蛋白(GRO-α)。目前发现的趋化因子已超过50种,所有的趋化因子均需通过七次跨膜受体才能起作用。七次跨膜受体是与异三聚体GTP结合蛋白耦联的受体。迄今,已发现有六种CXC受体和十种CC受体,列于下表中。

中性粒细胞趋化性受体的性质:七次跨膜受体家族

中性粒细胞趋化性受体的性质:七次跨膜受体家族

中性粒细胞表达有高数量的两种IL-8受体,一是对IL-8呈高度特异性的(称做IL-8 RⅠ),另一是对所有的CXC趋化因子均呈高亲和性(称作IL-8R2)。每个中性粒细胞上约有20 000个IL-8的特异性受体,Kd为0. 8nM;GRO-α和NAP-2-特异性受体的数量为每个中性粒细胞上约有60 000~90 000个,其中30%~45%系高亲和性,Kd平均为0. 3nM,NAP-2的Kd为0. 7nM,两个低亲和性的GRO-α和NAP-2受体Kd为30nM。对IL-8的两种受体的cDNA克隆研究表明,其跨膜的锚结构与所有其他中性粒细胞趋化性受体(如七次跨膜疏水区)极相似。七次跨膜功能域受体家族参与视觉、嗅觉、激素作用、细胞增殖和神经传导的信息传递。在中性粒细胞中,该受体形成7个疏水性的跨膜螺旋(20~25个氨基酸),而且7个跨膜结构被三个暴露在胞质和质膜外表面的亲水性环所分开,而二硫键桥使第一和第二胞外环达到稳固。跨膜区上有若干个氨基酸,它们形成了配体结合口袋,这些氨基酸对所有的受体起一种引桥的作用,在结构上保证它们与Gi2蛋白发生作用,胞外氨基酸结构和跨膜区的差异决定了对配体的特异性。所有的CXC趋化因子对受体识别和信息传递需一种Glu4-Leu5-Arg6(ELR)氨基末端序列。近年已提出一种“双位模型(twosite model)”以解释受体激活和对CXC或CC趋化因子的选择性,即开始时由趋化因子的主体部分与受体接触,然后由氨基末端区激活受体。但C5a受体激活部位则位于C-末端区,而N-末端区则参与受体结合。

中性粒细胞具有CXC受体的第二集群,促使内皮细胞、巨噬细胞和中性粒细胞自身分泌磷脂氧化物和氧合作用产物,以及促使细菌产生细菌毒和氧化物。PAF是一种1-O-烷基-2-乙基-Sn-甘油-3-磷酸胆碱,当凝血酶、徐缓激肽(bradykinin)、组胺、ATP和血管紧张素Ⅱ刺激内皮细胞相应受体时其在内皮细胞中生成。用放射性标记的PAF结合于中性粒细胞,显示每个中性粒细胞上有1000个高亲和性受体和270 000个低亲和性受体,它们的Kd值分别是0. 2nM和500nM。PAF受体是一种CXC受体,具有七次跨膜结构,属于G蛋白耦联受体家族。该受体可被PAF上的短Sn-2残基激活。在这几种趋化物中,PAF是唯一的中性粒细胞中富含脂质的胞质内含物,它促使中性粒细胞释放白三烯B4(LTB4)(见中性粒细胞的始动部分)。LTB4是脂氧合酶催化花生四烯酸C-5键氧化后生成的,并可进一步转化生成白三烯A4,此不稳定的环氧中间产物经水解可转生成LTB4。用放射性标记的LTB4结合试验证明,每个中性粒细胞上有4 500高亲和性受体和270 000低亲和性受体,相应Kd分别为0. 4nM和75nM。中性粒细胞的LTB4受体也与Gi2蛋白耦联,并通过GTP和一种分子量为53~61kD的蛋白一起调节该受体,使之在高亲和性和低亲和性之间互相转化。

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