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中性粒细胞P2受体

组织损伤及血小板脱颗粒作用环境中均能发现高浓度的嘌呤(AMP、ADP和ATP)和嘧啶(UDP和UTP),二者均可诱导多血症(plethora)生理反应,包括神经传递、心血管平衡、肺功能、平滑肌收缩及免疫活性。

核苷酸受体家族和信号传递

核苷和核苷酸通过与特定细胞表面受体作用,对调节细胞信号传递和转录有重要影响。已知胞外核苷酸受体属P2受体,而且分为2个亚族:P2Y和P2X亚族。已鉴定P2Y中的8个成员分别是P2Y1、P2Y2、P2Y4、P2Y6、P2Y11、P2Y12、P2Y13和P2Y14。该受体含有7次跨膜微区,并且还与异三聚体G蛋白活化相关联。而P2X受体是一个含7种不同的同工型亚基家族(P2X1-7),它们大多是同种三聚体配体——门控、阳离子选择性通道,并含有两个跨膜微区。两类P2受体配体的特异性和细胞信号传递往往是各亚族之间有较多的重叠现象。

就胞外核苷酸对ROS生成的调节作用而言,有许多证据表明核苷酸在调节炎症、介质生成、介导细胞杀伤及凋亡等方面有重要作用。核苷酸的免疫功能也为多种结果证实:它们能以增强NO及其他自由基的方式增强细菌的LPS功效,激活巨噬细胞和单核细胞。而细菌LPS的增强还可促使细胞释放多种细胞因子,如IL-1和TNF-α等。核苷酸介质的增加虽然对激活免疫系统和杀菌功效有重要作用,但也可能引起组织和器官的有害作用,如败血症等。

概要地说,各个P2Y受体亚族无论是腺核苷酸还是尿核苷酸都是它们的配体,特异性因不同受体而异,如P2Y1、P2Y12和P2Y13偏重于与ADP结合,而P2Y2和P2Y11则能被ATP激活。此外,P2Y2和P2Y4还能被UTP激活,而P2Y6却倾向于与UDP结合,P2Y4则为UDP-葡萄糖激活。在细胞信号传递方面是P2Y1、P2Y2、P2Y4、P2Y6、P2Y11、P2Y13和P2Y14都能促使磷脂酰肌醇水解,导致肌醇3磷酸(IP3)增加,进而使胞质游离Ca2+跃升及二酰基甘油(DG)产生,二者均能激活各种PKC,进而某些P2Y受体参与调节cAMP的生成,如P2Y1和P2Y12可减弱cAMP水平,P2Y12-14则与Gi蛋白样活性相关联。相反,P2Y11激活则通过异三聚体G蛋白复合体的活化并与cAMP依赖性途径的水平增高相关联,而P2Y13则对cAMP水平的影响有双重性。更有意义的是,已证明P2Y1、P2Y2和P2Y12的配体也能激活低分子量G蛋白Rac、PAK-1和p38MAPK。Ca2+流动、PAK-1、p38MAPK和多种PKC激活在NADPH氧化酶调节中的重要性已为大众知晓。故P2Y激动剂参与ROS的调节也是顺理成章的。

就通过P2Y受体的细胞信号传递而言,已有证据表明P2Y受体是一种ATP-门控离子通道性质的受体,它能使胞质内游离钙离子大量流动(Ca2+、Na+流入,K+流出),已确知P2Y7受体引起的信号传递可促使某些基团形成蛋白复合体、细胞骨架重组、巨噬细胞膜起泡(blebbing)和通过调节Rho及p38MAPK活化使另一些细胞激活。此外,一些作者还证实结合到P2Y7的配体也能刺激IκBα降解和转录因子NF-κB的激活。所以,P2Y受体、P2X介导细胞内钙离子骤升和刺激p38MAPK,可能对胞外核苷酸诱导的NADPH氧化酶的装配和激活有贡献,而P2Y7刺激NF-κB激活的能力似是此受体系统对增强LPS诱导iNOS表达和NO生成是一种重要因素。

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