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功能:中性粒细胞趋化运动的分子基础及其调节

趋化运动及其调节

当中性粒细胞自血管内皮细胞层“挤”出、进入组织后即暴露在趋化物质的浓度梯度中,随即开始顺浓度梯度向感染源移动——趋化运动。趋化运动由中性粒细胞表面受体感受趋化物质始动。趋化因子与中性粒细胞受体结合起到“扳机”作用,引起中性粒细胞从质膜到细胞骨架、胞质乃至更深层的广泛变化。这些变化是通过配体-受体-G蛋白耦联介导的信息传递在多层次、多方面协同作用下实现的。首先引起受体不均匀分布和细胞骨架重新分配,使胞质形成流体态和凝胶态微区的不均匀分布,在趋化因子梯度场中形成“头”和“尾”的形态改变;受体集中、易感受趋化因子的是“头”部,相对“头”部的一端为“尾”部。头部受体更集中并突出的部位即是“伪足”。在趋化物梯度场中,中性粒细胞形态上的这种改变一般称作“极化作用”。中性粒细胞极化后即通过伸缩的伪足循趋化物梯度方向以曲线方式爬行至感染源,准备捕捉细菌或病原体。趋化运动期间的中性粒细胞其次级颗粒和三级颗粒排放受体到细胞表面,但此时呼吸暴发作用还没有激发或仅极低水平,中性粒细胞这时处在一种“准”激活状态。

中性粒细胞的趋化运动受到精细调节。趋化物质与中性粒细胞表面受体结合非常迅速,以FLMP为例,在30秒内饱和浓度的FLMP即可结合相应受体的50%,而且中性粒细胞能辨别出小至0. 1%的梯度来。中性粒细胞的爬移速度可大至30μm/min,因而是体内移动最快的细胞,一般的移动速度在10~30μm/min之间浮动。其变换周期约为50~55秒,随着膜受体不断结合趋化物质,中性粒细胞的趋化运动增强,不断向感染源逼近,这时出现膜受体结合的趋化物质越多,趋化运动就增强的状态,一般称作趋化运动的“升”调节(up regulation)。在一定浓度范围内,升调节期间的趋化运动与趋化物质的浓度成正相关,但当细胞置于高浓度的趋化物中时,随着趋化物质对受体分子结合的增加趋化运动反而减弱,趋化运动与趋化物质浓度呈负相关或称“降”调节(down regulation)。趋化运动中的升、降调节可能是中性粒细胞对趋化物敏感性实行控制的一种方式,也是中性粒细胞趋化能力范围的一种客观反映。显然,升调节是中性粒细胞完成趋化运动的保证,降调节的出现不利于趋化运动完成,但可能是在不利环境下(趋化物质浓度过高已占满表面全部的受体分子)中性粒细胞实行自我保护的一种方式。

在中性粒细胞质膜上存在丰富的中性内肽酶(neutral endopeptidase 24. 11,NEP),现已知道NEP为白细胞共同抗原(CALLA)或CD10。NEP能有效降解FMLP、P物质和IL-1等多种类型趋化物质,可能参与趋化运动调节。由于NEP与趋化因子受体共同分布于膜上,而且能有效分解许多强趋化物质,因而可以使降调节时被趋化物质占满的受体重新显现,又可接受趋化分子使降调节变为升调节,保持对趋化物质的敏感性,保证了中性粒细胞到达感染源同时又可避免动员更多的中性粒细胞至组织。此外,中性粒细胞的黏附作用可为前列腺素E2和I2(内皮细胞释放)所抑制,能阻止过多的中性粒细胞自血管进入组织。

中性粒细胞运动的分子基础

中性粒细胞运动包括趋化运动(变形、形成伪足及游走)和吞噬作用,无论何种运动形式均通过受体介导的细胞骨架机构的致密与松散状态的变化而实现。近年研究证明,由球形肌动蛋白组成的双股螺旋聚集体的微管和微丝形成的丝状蛋白网络是细胞运动的结构基础。球形单体的肌动蛋白结合蛋白(actin-binding protein)和肌球蛋白(与肌动蛋白结合形成收缩蛋白丝)均参与丝状蛋白网络的状态变化。另有调节丝状蛋白网络变化的多种蛋白分子:肌动蛋白抑制蛋白(profilin)、锥形蛋白(acumentin)和胶溶蛋白(gelsolin)。这些蛋白分子在细胞运动中的功能如下:球形单体肌动蛋白通过其组装入丝状蛋白网络可以增加网络的密集度。在长度和宽度上均可使网络扩展,使胞质呈现凝胶态,有一定钢性,反之若单体肌动蛋白从网络上拆卸下来则胞质就呈流体态。

肌动蛋白结合蛋白担负携带单体肌动蛋白组装入丝状网络骨架的作用,这一过程称肌动蛋白聚集(化)。现已知肌动蛋白聚集化的信息活动发生在质膜和细胞骨架间的内表面,而多种钙依存性蛋白或膜相关蛋白参与肌动蛋白聚集化的调节,如肌动蛋白抑制蛋白、锥形蛋白和胶溶蛋白等。肌动蛋白抑制蛋白主要阻止单体肌动蛋白并入丝状网络,限制网络在横向上的进一步扩展。锥形蛋白可结合到微丝末端,阻止单体肌动蛋白在纵向上聚集,从而限制了微丝网络在纵向上扩展。胶溶蛋白是一种钙离子敏感性蛋白(对10~7mol/L以上的游离钙即有反应),可以分割肌动蛋白网络,可使密集的丝状网络成为分散的状态。可见,单体肌动蛋白和肌动蛋白结合蛋白均促使丝状网络骨架密集扩展,后三种蛋白则使网络骨架松散,从而调节胞质的凝胶态和流体态的互变。肌动蛋白聚集化及去聚集化与胞内Ca2+水平和钙调蛋白密切相关。

近年已确知百日咳敏感性G蛋白对中性粒细胞肌动蛋白的聚集有直接调控作用。中性粒细胞运动时细胞骨架上的肌动蛋白聚集化及去聚集化调节的动态过程如图48-3所示:当细胞受体感受趋化因子(或感触到调理的细菌等病原体)时引起质膜上的一系列反应(下文介绍)。其中之一是引起膜去极化从而引起钙通道开放,使Ca2+内流,胞内Ca2+水平迅速提高,这时对钙离子敏感的胶溶蛋白活化,把丝状网络切割分散;同时锥形蛋白和肌动蛋白抑制蛋白结合到微丝的末端,分别在各个方向上限制肌动蛋白聚集;这时在丝状网络上的肌动蛋白从网络上脱落下来,即肌动蛋白去聚集化,使整个网络处于松散的状态。这时胞质处于流体态。此后胞内Ca2+浓度升高,随即又与钙调蛋白结合。钙调蛋白有4个Ca2+结合区域,各可结合一个Ca2+,钙调蛋白与Ca2+结合导致钙泵(Ca2+-ATPase)活化,使胞内Ca2+泵出。当胞内Ca2+处于低水平时,胶溶蛋白等三种促解聚蛋白从网络上脱落,同时单体肌动蛋白在肌动蛋白结合蛋白的驱动下,在网络的各个方向上组装,使正交的丝状网络骨架在各个方向伸展,胞质即进入凝胶态。此过程的发展使中性粒细胞产生伪足的伸展运动。伪足的收缩则主要是肌动蛋白与肌球蛋白结合形成的收缩蛋白承担,其能量由糖酵解产生的ATP提供。

 肌动蛋白的组装与Ca2+的作用

肌动蛋白的组装与Ca2+的作用

细胞骨架丝状网络也称细胞皮层。细胞皮层内的肌球蛋白丝可横穿到Ca2+浓度不同的微区,肌球蛋白丝可把肌动蛋白丝从高Ca2+或肌动蛋白网较疏的微区拉向低Ca2+或肌动蛋白网络较密的微区。因此,当细胞出现不同Ca2+水平的微区时,通过肌动蛋白聚集的正负调节配以收缩蛋白的组装,即可实现中性粒细胞伪足的伸展和收缩,产生中性粒细胞的游动。

当中性粒细胞游动到感染源遇到可捕捉的细菌颗粒时,该微区的钙泵即被激活,并把Ca2+泵出细胞外,局部Ca2+浓度降低,将导致肌动蛋白丝装配入该区,使伪足伸展包围细菌。此外,伪足突起将引起更多的膜受体与细菌表面的调理素分子结合,进一步促使Ca2+泵出,加强伪足伸展。此外,伪足顶端的高表面/体积比可能也导致顶端Ca2+的降低,也使肌动蛋白从底部拉向顶端,使伪足不断伸展。在多种机制协同下,中性粒细胞通过伪足伸展、包围和膜移动形成吞噬体。

已证实G蛋白对中性粒细胞肌动蛋白聚集有直接调节作用。微管蛋白异二聚体能与一些特异性G蛋白(Gs,Gi)的α亚基结合形成复合物,表明G蛋白α亚基上有微管蛋白结合位点,该位点与β微管蛋白的M端相结合。此外尚有黏着斑蛋白(vinculin)、α-辅肌动蛋白和依钙蛋白(calpactin)等蛋白分子参与肌动蛋白聚集化的调节,但仍有许多细节应进一步探索。

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