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中性粒细胞胞内信号传递与刺激的耦联反应

氧化杀菌的核心环节是NADPH氧化酶的激活。NADPH氧化酶活化水平的高低直接控制着ROS产生水平。NADPH氧化酶的活化水平包括两个概念:①NADPH氧化酶各亚基的表达量是否达到应有水平;②各亚基组装成完整NADPH氧化酶的效率,或称NADPH氧化酶的组装水平,特别是胞质亚基向质膜移位是否通畅。因此,任何对上述两点有正负影响的信息对NADPH氧化酶催化生成ROS都有调控作用。但实际上对来自NADPH氧化酶上游信息传递途径的调控作用还并不完全清楚。尽管如此,近年来已在调控NADPH氧化酶活化的相关信号传递途径的研究方面取得了很大进展。现已知来自细胞渗出的因子、组织因子、细菌因子和白细胞衍生物,以及大多数能激活中性粒细胞的趋化物都能和中性粒细胞的相应受体结合,启动相关信息途径而激活NADPH氧化酶。这些研究中较集中、较重要的是揭示了大多数趋化物(如FMLP等)都是与中性粒细胞的7次跨膜受体相结合,触发了包括蛋白激酶C(PKC)、酪氨酸激酶(TPK)、促分裂原活化的蛋白激酶(MAPK)和PI3K这些与NADPH氧化酶的激活密切相关的上游信号传导系统。此外,近年还发现低分子量G蛋白的某些成员也参与对NADPH氧化酶的调节。现分述如下。

经典的PLC-PKC信息传递途径对NADPH氧化酶的激活

趋化物与中性粒细胞的7次跨膜受体结合后,导致与该受体下方邻近的由α、β和γ三个亚基组成的异三聚体G蛋白(相对于低分子量G蛋白俗称大G蛋白)构型发生改变,激活了异三聚体中的α亚基并具有GTP酶活性;然后α亚基和β、γ亚基分开,由于结构上紧密的缘故,β、γ亚基经常结合在一起,分开的α、β、γ均可独立启动相应的信号传递途径;βγ亚基即可激活磷脂酶C(PLC),PLC可分解4,5-磷脂酰肌醇二磷酸(PIP2)为1,4,5-三肌醇磷酸(IP3)和二酰甘油(DG),IP3和DG都是第二信使;DG可直接激活PKC,IP3可促使内质网钙库释放Ca2+,Ca2+再激活PKC。PKC属丝氨酸激酶,现已知是NADPH氧化酶上游最主要的信号传递途径,PKC可使p47phox、p67phox直接磷酸化而使p47phox、p67phox活化,另一方面由中性粒细胞激活后,来自上游的信息也促使Rac蛋白由钝化状态变为活化状态,然后Rac作为分子伴侣把p47phox、 p67phox-p40phox携送到质膜与细胞色素b558结合,完成NADPH氧化酶装配(激活)。

在PLC激活的同时,还发现PLD和PLA也同时激活。PLD可促使磷脂酰胆碱(PC)产生磷脂酸(PA)。PA进一步衍生成DG再激活PKC。PLA可促使PC产生花生四烯酸(AA)。花生四烯酸可进一步衍生成类花生酸系列物。类花生酸系列物包括白细胞三烯、前列腺素和凝血烷等。其中白细胞三烯是强趋化物,可能对中性粒细胞的趋化反应有正反馈作用,而前列腺素则可降调解中性粒细胞对内皮细胞的黏附作用,减少中性粒细胞透过内皮细胞进入组织,对中性粒细胞的趋化反应有负反馈调节作用。现已知PLD的激活与Rho和Ras有关。而PLA的激活则与MAPK有关。进一步研究还发现PKC被Ca2+和DG激活后可移位到质膜,可被进一步激活。这可能表明p47phox等蛋白不仅在胞质中被PKC磷酸化而活化,而且移位到质膜后继续被活化,以保证完成NADPH氧化酶的激活。

TPK信息传递途径对NADPH氧化酶的激活

除了证明NADPH氧化酶的活化是受PKC调控外,发现若用TPK抑制剂抑制TPK的活性后,中性粒细胞NADPH氧化酶的活性会部分受到抑制。相反,若增强TPK的活性,提高酪氨酸磷酸化的水平则可提高NADPH氧化酶的活性。这表明TPK对NADPH氧化酶有调控作用。现已知TPK对NADPH氧化酶的激活作用是通过如下途径进行:趋化物与7次跨膜受体结合后,由异三聚体G蛋白的α亚基激活与Src相关的非受体型酪氨酸激酶的Lyn,然后Lyn与接头分子SHC结合,SHC是庞大的接头分子家族的成员,具有大量的可以结合含SH2 和SH3蛋白的基序。它一方面可以和TPK(如Lyn)上的SH2和SH3结合,另一方面可以和生长因子受体结合蛋白2(GRB2)上的SH2和SH3结合。而GRB2通常与一种鸟苷酸交换因子SOS蛋白相连接,SOS可以激活低分子量G蛋白家族的重要成员Ras,使之从钝化状态变为活化状态。活化的Ras再激活Raf蛋白,经过对MAPK的三级激活使MAPK激活,进而激活PLA,并进一步激活PKC。PKC的激活可直接激活NADPH氧化酶。

PI3K信息传递途径对NADPH氧化酶的激活

此外还发现,PI3K也参与NADPH氧化酶激活的调控,其途径是Ras、Lyn/SHC可以激活PI3K,PI3K活化后可使IP3磷酸化变成PIP3,然后PIP3激活Rac蛋白。活化的Rac蛋白以分子伴侣的角色携带p47phox、p67phox-p40phox至质膜与细胞色素b558结合,使NADPH氧化酶激活。可见由趋化物配体与7次跨膜受体结合始动的PLC-PKC途径、TPK-Ras-MAPK途径和PI3K途径均能正调节NADPH氧化酶的活性,使ROS水平增高有利于机体抵抗入侵的病原菌。机体对NADPH氧化酶的活化也存在一些负调控因素,如与细胞色素b558结合的RAP蛋白对NADPH氧化酶的激活有重要的负调控作用,因为RAP蛋白可使PKA磷酸化。磷酸化的RAP可能阻止胞质组分p47phox、p67phox和Rac与细胞色素b558组装成完整的NADPH氧化酶,从而限制了ROS的过量生成。此外,法祥光等用中国医学科学院血液学研究所研制的单克隆抗体HIM70/82对佛波酯(PMA)激活的中性粒细胞产生的ROS实现了降调节,大约可使产生的ROS下调30%;在此基础上又进一步探索了单抗HIM70/82对中性粒细胞ROS降调节的机制。发现该单抗能降调节PKC、TPK和PI3K信号传递途径的活性,而且还降调节p47phox、p67phox和Rac-2的表达量,从而使NADPH氧化酶的活化水平降低,使ROS水平下降,这对调控中性粒细胞产生的ROS,进而调控ROS造成的组织损伤及炎症有重要意义。

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