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中性粒细胞活性氧物质

活性氧物质(reactive oxygen species,ROS)参与各种生理和病理反应,如炎症信号传递、老化,神经变性性疾病和致癌发生。近年尤其对ROS能作为信息分子参与多种生理活动更加重视。ROS也参与凋亡的信号传递。机体内ROS的重要来源之一是活化的中性粒细胞和巨噬细胞,因为它们的质膜和吞噬体膜上均含有多组分复合酶NADPH氧化酶。细胞未活化时,NADPH氧化酶处于休眠状态,刺激物包括甲酰基多肽、佛波酯和花生四烯酸皆可激活NADPH氧化酶产生超氧阴离子(),并进一步衍生成H2O2、次氯酸和氯胺。

ROS包括H2O2和OH等。过量的ROS可引起细胞氧化损伤。但近年已证明,微量的ROS在某些生理过程中可发挥调控作用,尤其在信号传导方面。因而,ROS被认为是一种新的第二信使。业已证明,细胞内ROS量的增加可促进MAPK上的酪氨酸磷酸化,而外加过氧化氢酶抑制ROS增加时,发现MAPK的酪氨酸磷酸化可被抑制。ROS参与信号调节的功能在别的细胞中也可被观察到。如在成纤维细胞中观察到转录因子STAT的激酶JAK2 和TYK2的激活也依赖于H2O2。此外,ROS还参与凋亡的调节,在用没食子酸诱发的HL-60 RG细胞凋亡过程中,发现抗氧化剂NAC和过氧化氢酶均可抑制凋亡,还有证据证明ROS还参加调节转录因子活化和基因表达。

虽然中性粒细胞在宿主防御中是最重要的吞噬细胞,但产生的ROS及蛋白水解酶,特别是嗜天青蓝颗粒中的中性蛋白酶是引起周围组织和其他血细胞损伤的重要因素,成为多种慢性炎症的重要病因。

中性粒细胞激活后释放的ROS可以对多种生物组分如血红蛋白、卟啉、硫醇蛋氨酸、还原型吡啶核苷酸、胺及氨基酸发生反应,乃至对DNA的破坏。至今对ROS损伤作用研究得最多的是H2O2的氧化损伤。

ROS对生物大分子的氧化损伤

ROS几乎可以损伤绝大多数生物活性物质,ROS对蛋白质的损伤主要是肽键的连接处断裂。ROS氧化半胱氨酸的-SH形成二硫键使蛋白质发生交联。ROS可改变氨基酸的电性,使碱性氨基酸减少,酸性氨基酸增加,从而影响整体蛋白质的性质,ROS还可以改变蛋白质的高级结构,使血清蛋白、IgG、黄嘌呤氧化酶、SOD、磷酸葡糖变位酶和谷氨酰胺合成酶等重要功能蛋白丧失功能,从而引起免疫功能缺陷、衰老、恶性肿瘤、动脉粥样硬化、糖尿病、某些自身免疫性缺陷病、放射病、肺气肿和白内障等众多相关疾病。

ROS对DNA也有损伤作用:可使4个碱基直接损伤,使DNA断裂,对DNA的损伤主要是ROS中的OH。此外,ROS引起脂质过氧化损伤的产物还可造成DNA损伤,包括对复制、转录和翻译的影响。

ROS对脂质的破坏作用是因为ROS能直接氧化脂质使脂质过氧化。脂质过氧化作用是指发生在不饱和脂肪酸共价键上的一系列自由基反应。由于质膜和亚细胞器是不饱和脂肪酸较多的部位,因而也是被ROS损伤的重要原因。ROS可造成微粒体上的核糖体解聚、脱落,从而使蛋白质合成受阻。溶酶体膜受损后大量水解酶被漏出造成细胞自溶。脂质过氧化的最终产物为丙二醛(MDA),会使膜结构严重受损。衰老的细胞器进行性毁坏的积累和大分子信息误差产生了不正常大分子的结果,故脂质过氧化是细胞衰老的重要原因。

ROS对血细胞和内皮细胞的损伤作用

1.对红细胞的损伤作用:H2O2使红细胞膜脂过氧化,使膜结构的完整性被破坏、脆性增加、丧失变形能力,经常在通过脾窦时破裂而导致溶血。ROS可使血红蛋白氧化为高铁血红蛋白,使红细胞丧失携氧能力。ROS还可使红细胞易与IgG结合而被吞噬细胞吞噬。

2.对血小板的损伤作用:ROS中的H2O2和OCl-可使血小板活性发生改变并使之释放5-羟色胺和腺嘌呤核苷酸,从而影响止血过程。在血栓形成处中性粒细胞与血小板的相互作用可能会诱发血管活性胺和影响组织反应的组分释放。

3. ROS对血管内皮细胞的损伤作用:ROS对内皮细胞的损伤可造成重要后果。表现为ROS的强氧化损伤可导致血管内皮细胞质膜严重损伤,导致质膜许多重要功能酶受损伤,包括离子通道和对水分子的调控,这样血管内的水分子可透过损伤的内皮细胞进入组织导致水肿。内皮细胞损伤的部位经常是其他血细胞包括血小板易于附着的部位,成为激活血小板的一个刺激因素,易于在该处形成血栓。中性粒细胞产生的ROS还可氧化低密度脂蛋白,成为动脉粥样硬化的一个重要原因。

综上所述,活化的中性粒细胞既是机体防御的关键细胞,又是炎症和组织损伤的主因,所以如何调节中性粒细胞的活化水平和其进入组织的数量,使之既能保持杀菌的防御功能,又使产生的ROS造成的氧化损伤减小至最低程度是当今需解决的重要课题。

ROS的信息分子功能

由于ROS的强氧化作用是吞噬细胞杀死入侵微生物的主要武器,所以ROS也称作氧毒性物质。多年来人们对ROS的认识只局限在它破坏性、毒杀性的一面,这种局限直到20世纪90年代才被突破。随着生命科学各有关学科研究的深入和发展,发现了ROS参与多种生命活动的调节,也就是ROS具有重要的信息分子功能。因而,对ROS信息功能的认识在概念上经历了从破坏性强大的毒性物质到对细胞有广泛调节功能的信息分子的巨大跨越。

ROS信息分子作用的研究始于20世纪90年代初。1997年后取得明显进展。ROS参与多种细胞功能调节,如能促进软骨细胞降解以及H2O2能通过Ca2+、ERK信息途径促进软骨细胞凋亡。已证明ROS在凋亡过程中起枢纽作用。ROS还参与血管平滑肌细胞生长和迁移、调节细胞功能,经对包括培养细胞在内的数十种细胞的研究,有学者已对ROS的调节功能归纳为五个主要方面:细胞因子、生长因子及激素作用,离子转运,促进转录,神经调节和促凋亡功能。尤以细胞因子、生长因子及激素作用更普遍。现今对ROS的研究似乎以H2O2的研究为先导正方兴未艾。已发现无论是内源性的或是外源性的H2O2均广泛参与细胞生长、转化、凋亡、转录和衰老等信息途径的调节,包括促进蛋白质磷酸化和去磷酸化,相关蛋白激酶有酪氨酸蛋白激酶、丝/苏蛋白激酶以及转录因子NF-κB等。

对ROS调节机制的研究也取得一定进展。1999年以前已知酪氨酸蛋白磷酸酶的活化部位上有对ROS敏感的半胱氨酸残基,外加H2O2可使蛋白磷酸酶在瞬间可逆性钝化。根据Thannickal (2000年)综述材料归纳,现今对ROS参与信息传递的机制主要有两方面:①ROS改变了细胞内环境的氧化还原状态(redox state)。ROS通过改变胞内氧化-还原状态从而改变此环境条件下蛋白质功能实现调节。已发现GSH和硫氧还蛋白(thioredoxin,TRX)等是胞内氧化还原态的缓冲分子,使GSH变为GSSG,降低了GSH水平,GSH水平降低对细胞增殖会有影响,如可降低内皮细胞增殖,但却可促进纤维细胞的增殖。TRX是一种氧化还原态敏感的抗氧化蛋白。在正常状态下,TRX可与“靶子”如凋亡信息调节激酶1(ASK1)形成复合体,使ASK1钝化。当胞内ROS增高时,TRX即与ASK1解离,ASK1恢复活性。故TRX也是一种氧化还原反应传感器。②另一种ROS信息传递机制是ROS对蛋白质的修饰作用。ROS通过对信息传递途径中的信息传递分子的半胱氨酸残基作用,从信息传递的角度看绝大部分相关蛋白质的活性中心都有氧敏感半胱氨酸残基。ROS可与之反应,使这些信息传递分子(如酪氨酸蛋白磷酸酶或其他酶)可逆性地被钝化或抑制。产生的次磺酸离子即可与胞内谷胱甘肽反应,通过形成的二硫键构成复合物,这是酶活性钝化或抑制,由二硫键连接的复合物可被谷氧还蛋白(GRX)或硫氧还蛋白(TRX)等还原成原来的分子,可回复酶活性。

在信息蛋白分子中含有丝、苏或酪氨酸残基作磷酸化受体的激酶的识别物有时也可被ROS氧化修饰。在去磷酸化和磷酸化两种情况下参与信息传递的酶(蛋白磷酸酶或蛋白激酶),通过特异氨基酸的ROS氧化修饰及TRX、GRX的去氧化修饰作用,开启去磷酸化途径或关闭磷酸化途径,调控信息途径。总之,发现具有信息分子功能、参与几乎大多数细胞生命活动的调节,对生命科学和医学领域的研究和发展具有非常重要的意义。

氯胺是一个具有信号调节能力的氧化剂分子。单体氯胺(NH2Cl)可抑制PKC活化和抑制PKC介导的细胞应答,如中性粒细胞的呼吸暴发和IL-2受体在Jurkat细胞中的表达。虽然氯胺不是一个很强的氧化剂,但因为有下列特性使它在生物学上有重要意义。

血液浓度的中性粒细胞悬液经短期培养后很易产生100M浓度的氯胺,其中NH2Cl是质膜通透剂(permeable),而且它们易与巯基和硫醚发生反应,此外氯胺还具有生物学效应,如作为DNA修复的抑制剂,抑制炎性介质的生成及抑制PKC介导的信号传导。因此,有理由相信氯胺是一种在炎症中有信号传递功能的分子。

(法祥光 杨琳)

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