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中性粒细胞减少症(粒细胞缺乏症)

中性粒细胞减少症(neutropenia)是外周血中性粒细胞绝对值计数(白细胞总数×中性粒细胞百分比)小于10岁的儿童低于1. 5×109/L,10~14岁儿童低于1. 8×109/L,成人低于2. 0×109/L。当粒细胞严重减少,低于0. 5×109/L时,称粒细胞缺乏症(agranulocytosis)。

病因

引起中性粒细胞减少的病因很多,根据各种原因作用部位的不同,可归纳为如下三个方面:

作用于骨髓

1.骨髓损伤:①药物:包括细胞毒和非细胞毒药物;②放射线;③化学物质:如苯、DDT、二硝基苯酚、砷酸、铋和一氧化氮等;④某些先天性和遗传性中性粒细胞减少:如Kostmann综合征、伴先天性白细胞缺乏的网状发育不全以及伴粒细胞生成异常的中性粒细胞减少等;⑤免疫性疾病:如系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎等;⑥感染:细菌性感染,如伤寒、副伤寒、布鲁菌病和粟粒性结核;病毒感染,如肝炎和艾滋病等;⑦血液病:如骨髓转移瘤、骨髓纤维化、淋巴瘤、白细胞减少的白血病、再生障碍性贫血、多发性骨髓瘤和恶性组织细胞增生症等。

2.成熟障碍:①获得性:如叶酸缺乏、维生素B12缺乏、恶性贫血和严重的缺铁性贫血等;②恶性和其他克隆性疾病:如骨髓增生异常综合征和阵发性睡眠性血红蛋白尿症等。

作用于外周血

1.中性粒细胞外循环池转换至边缘池(即假性中性粒细胞减少):①遗传性良性假性中性粒细胞减少症;②获得性:如严重的细菌感染、恶性营养不良病和疟疾等。

2.血管内扣留:如由补体介导的白细胞凝集素所致的肺内扣留,以及脾功能亢进所致的脾内扣留等。

作用于血管外

1.利用增多:如严重的细菌、真菌、病毒或立克次体感染以及过敏性疾病等。

2.破坏增多:如脾功能亢进等。

发病机制

中性粒细胞减少症的发病机制不外乎:①粒细胞生成减少或无效生成;②粒细胞破坏丧失过多,粒细胞寿命缩短;③粒细胞分布异常;④综合前三种机制。

类型和临床表现

先天性中性粒细胞减少症

先天性中性粒细胞减少症(Kostmann综合征及其相关性疾病)。先天性中性粒细胞减少症(congenital neutropenia syndromes)的特征是显著的中性粒细胞减少,一般<0. 5×109/L,出生后1~3周就可出现严重的化脓性感染,常在出生后6个月内死亡,中位生存时间为3岁。白细胞计数正常,单核细胞数增多,血小板数正常,血红蛋白正常或有中度减低。骨髓可增生活跃或减低,髓系成熟停滞于早幼粒至晚幼粒细胞阶段,成熟粒细胞显著减少,单核细胞和嗜酸性粒细胞生成一般仍正常。体外骨髓细胞CFU-GM集落数正常或显著减少,且有成熟障碍,但加用超生理水平的重组人粒细胞集落刺激因子(rHuG-CSF),这些CFU-GM常可形成成熟中性粒细胞。染色体核型分析无异常。遗传方式仍不清楚,可以呈常染色体显性、常染色体隐性和性连锁遗传,但现一般认为是常染色体隐性遗传。最近研究表明其发病可能与G-CSF结合后的信号传导功能异常有关,因为在其中一些患者证实G-CSF受体基因的胞质编码区有突变,而这些突变导致生长和分化信号从G-CSF受体到粒系细胞传导功能的丧失或减低。

伴免疫缺陷的中性粒细胞减少症

1.网状发育不全:1959年de Vaa和Seynhaeve报道两个新生儿同胞兄弟,骨髓红系和巨核系发育正常,但无任何阶段的粒细胞,死后尸体解剖发现有胸腺发育不全,无淋巴结、扁桃体和小肠黏膜下淋巴组织集结,脾中无淋巴细胞、浆细胞和滤泡,作者称之为“伴先天性白细胞缺乏的网状发育不全综合征(reticular dysgenesis with congenital aleukocytosis)”。现已知这种疾病是造血干细胞内在缺陷所致,已有骨髓移植治愈该病的报道。

2.中性粒细胞减少伴免疫球蛋白异常:中性粒细胞减少伴丙种球蛋白缺乏,同时伴或不伴有IgM(和IgD)增高,已有呈X连锁隐性遗传的家族性发病或散发病例的报道。骨髓粒细胞成熟停滞于中幼中性粒细胞阶段,绝大部分粒细胞是早幼粒细胞和中幼粒细胞。其淋巴结和胸腺正常。由于患者同时伴有中性粒细胞数量和免疫球蛋白合成异常,因而常高发感染,静脉免疫球蛋白输注治疗较为有效。

3.转钴胺Ⅱ缺乏:某些转钴胺Ⅱ缺乏的患者中可有免疫缺陷伴中性粒细胞减少,中性粒细胞减少是由于巨幼细胞性造血所致,给维生素B12以后可以纠正。

伴粒系生成异常的中性粒细胞减少症

一部分先天性中性粒细胞减少患者有无效粒细胞生成,同时有骨髓中性粒细胞生成减少及胞质空泡、粒细胞的自身吞噬等异常,有些患者还可见多核粒细胞。外周血中性粒细胞数轻度或严重减少,但常无形态学异常。主要临床表现是反复感染。

伴先天性畸形的中性粒细胞减少

1.软骨-毛发发育不全(cartilage-hair hypoplasia)为常染色体隐性遗传性疾病。该综合征的特征为短肢矮小症、很细微的毛发、中性粒细胞减少、淋巴细胞减少和容易感染。中性粒细胞数为(0. 1~2. 0)×109/L,由于伴细胞免疫缺陷,因此有些患者易有病毒特别是带状疱疹病毒感染。

2. Shwachman-Diamond综合征 是一种干骺端软骨发育不良、矮小症、胰腺外分泌缺陷和中性粒细胞减少为特征的常染色体隐性遗传性疾病,其他相关症状还有贫血、血小板减少、发育和精神滞缓、腹泻、体重下降、鱼鳞癣、中耳炎、肺炎和中性粒细胞缺陷,此外,这类患者还高危发生骨髓衰竭和白血病转化。中性粒细胞减少常为中至重度,平均ANC为(0. 2~0. 8)×109/L,死亡率为15%~25%,主要死亡原因是感染、出血、骨髓衰竭或恶性病。

3. Chediak-Higashi综合征(见第52章)。

慢性特发性中性粒细胞减少症

可见于儿童和成人,包括家族性(严重)中性粒细胞减少症(为常染色体显性遗传)、家族性良性中性粒细胞减少症(常染色体显性遗传)、婴幼儿慢性良性中性粒细胞减少症(无家族史)、成人慢性特发性中性粒细胞减少症等。骨髓增生正常或有选择性中性粒细胞增生低下,大部分患者有幼稚细胞与成熟细胞比值增高,即有无效粒细胞生成,CFU-GM培养集落正常或中度减低。红细胞、网织红细胞、淋巴细胞和血小板计数正常,单核细胞和免疫球蛋白水平正常或增高,常无染色体异常。感染较轻或不发生感染。本病为自限性,多数患者一年内自行缓解,少数可持续多年。

骨髓内破坏过多性粒细胞减少症

见于儿童,是一种严重的粒细胞减少症(<0. 5× 109/L),同位素检查发现本病发病机制是粒细胞在骨髓内早期死亡,释放障碍,但对致热原的释放反应正常。骨髓中粒细胞增生,但有退行性变和核分叶过多现象,外周血中性粒细胞有空泡和核染色质深等形态学异常。

懒惰白细胞综合征(lazy leukocyte syndrome)

是一种粒细胞功能障碍性疾病。患者的中性粒细胞对自身及外源性化学趋化因子无效应,对炎症刺激的效应极差,其运动速度仅为正常粒细胞的1/9~1/6,添加环磷酸腺苷后其趋化性不能改善,因此,认为本病是粒细胞缺乏趋化性所致,可能是细胞膜缺陷引起。骨髓中粒细胞系统的形态和数量均正常,外周血白细胞总数正常但中性粒细胞减少,严重时可低至0. 2×109/L,主要临床表现有复发性口腔炎、齿龈炎、肾炎和中耳炎等。

免疫性中性粒细胞减少症

1.同种免疫新生儿中性粒细胞减少症:是由于胎儿携带从父亲遗传来的中性粒细胞特异性抗原的中性粒细胞进入母体内,由于其父母的不相容,因而致使其母体内产生抗中性粒细胞的IgG抗体,自母体通过胎盘再进入胎儿体内,从而引起胎儿或新生儿白细胞发生凝集,形成暂时性中性粒细胞减少症。其发生率为1/2000。

骨髓增生活跃,伴有“成熟停滞”,主要是中幼、晚幼或杆状核粒细胞,中性粒细胞中度至重度减少,可降至1. 0×109/L以下,30%患儿有单核细胞增多(可高达12. 5×109/L),偶尔嗜酸性粒细胞轻度升高。由于外周血中母亲IgG的半衰期为7周,因此儿童的中性粒细胞减少常常在2个月后恢复正常。有的无症状,有的可死于细菌感染或败血症。

2.自身免疫性中性粒细胞减少症:由于中性粒细胞自身抗体使中性粒细胞生成和中性粒细胞破坏加速所致。由于其血象和骨髓象与慢性特发性中性粒细胞减少症极为相似,有时两者难以区分,因此,中性粒细胞抗体的检测成了两者鉴别的主要依据。

3.自身免疫性疾病相关性中性粒细胞减少症:

(1)系统性红斑狼疮:约60%的系统性红斑狼疮患者白细胞总数为(2~5)×109/L,白细胞总数减少的患者中约50%患者白细胞分类计数正常,其余患者中性粒细胞百分率减低至10%~40%。中性粒细胞膜上的IgG总数增高,中性粒细胞内免疫复合物增高。骨髓增生程度和细胞分化成熟常常正常。由于中性粒细胞减少所致的感染发生率较低。

(2)Sjögren综合征:约30%的患者有中度白细胞减少,白细胞计数为(2~5)×109/L,分类计数正常。因严重的中性粒细胞减少所致的反复感染少见。

(3)类风湿关节炎:中性粒细胞减少的发生率<3%。

(4)Felty综合征:1924年报道5例类风湿性关节炎、脾大和白细胞减少的患者,此后研究发现约1%的类风湿性关节炎患者发展为该综合征。中性粒细胞减少中至重度,偶尔患者外周血中中性粒细胞完全缺如。脾脏大小与中性粒细胞计数之间无明显关系,外周血及细胞内免疫复合物及中性粒细胞膜上IgG增高,骨髓增生程度正常或增高,偶可出现增生减低,粒系幼稚细胞比例正常,成熟中性粒细胞少见。细菌感染发生率低。

(5)其他伴有自身免疫紊乱的疾病,如霍奇金淋巴瘤、免疫性肝炎、胸腺瘤和低丙种球蛋白血症等。

原发性脾性中性粒细胞减少症

原发性脾性中性粒细胞减少症(primary splenic neutropenia)。其特点是骨髓粒系高度增生、中性粒细胞减少[(1. 0~2. 0)×109/L]和脾大。

感染性中性粒细胞减少症

急性和慢性细菌、病毒、原虫、立克次体感染可导致中性粒细胞减少症。其发生机制有:①感染对骨髓的直接损害,引起造血组织不同程度被抑制;②免疫作用;③继发性脾大引起脾功能亢进;④继发性肝肾功能损害不能对外来及内生的可能抑制骨髓的物质解毒或排泄;⑤粒细胞在外周循环分布或消耗增多等。

周期性中性粒细胞减少症

周期性中性粒细胞减少症(cyclic neutropenia)。周期性中性粒细胞减少症是一种以周期性发作性严重中性粒细胞减少为特征的良性血液病。其病因尚不清楚,约1/3的患者有家族史,呈常染色体显性遗传。成人常与大颗粒淋巴细胞克隆性增殖有关。其可能的发生机制有:①造血干细胞缺陷,因而对正常造血调控因子无反应;②调控干细胞增殖的体液或细胞控制机制缺陷;③干细胞增殖抑制因子周期性堆积。可发生于任何年龄,但多见于儿童,病程较长,呈一定的规律性发作,每12~35天(平均21天)发作一次。发作期临床表现为发冷、发热、咽痛,部分患者有关节痛,脾及淋巴结肿大,持续3~6天。发作期间血象示白细胞总数中度减少,一般为(2~4)×109/L,骨髓示粒细胞系统发育障碍,中幼粒细胞阶段以下之粒细胞缺少。间隙期一般情况良好,血象和骨髓象可恢复至正常。

药物诱导的中性粒细胞减少症

根据其临床特点和发病机制大致可分为三类:

1.药物中毒性粒细胞减少症:多见于足量或长期应用各类抗癌药物、抗甲状腺药和氯霉素等,药物或其代谢产物直接损伤骨髓微环境或髓系祖细胞。

2.药物过敏性粒细胞减少症:由于个体对药物感受性不同所致,常在出现粒细胞减少的同时,还伴有皮疹、风疹、哮喘和水肿等过敏现象,引起过敏性粒细胞减少的药物有抗甲状腺药、抗癫痫药、抗结核药、抗高血压药、抗糖尿病药、利尿药和某些抗生素等。

3.药物免疫性粒细胞减少症:第一类是以氨基比林为代表的免疫介导的药物诱导的中性粒细胞减少,该类药物被认为是一种半抗原,当进入人体后,首先与人体白细胞蛋白结合形成全抗原,进而使机体对这种抗原产生能引起粒细胞凝集的抗体IgG 或IgM,对粒细胞的破坏常需该药的持续存在,这些患者只有在药物存在的情况下方可在体外检测到抗中性粒细胞抗体;另一类是以奎宁为代表的免疫介导的药物诱导的中性粒细胞减少,一旦免疫复合物形成后,其对粒细胞的破坏就不再需要该药物的持续存在,因而即使药物不再存在仍常可检测到抗体。

药物引起的粒细胞减少多发生在用药后5周,最长可达7周,但也可在数小时内发病。骨髓在病的极期红系和巨核系正常,粒系减少,浆细胞等非造血细胞多见。血象特点是白细胞减少,粒细胞减少或缺乏,单核细胞、淋巴细胞和嗜酸性粒细胞增多,红细胞及血小板一般无明显改变。临床表现主要是乏力和易疲劳,严重者可出现寒战、咽痛、肺炎、发热和骨痛等。

诊断

中性粒细胞减少的诊断步骤见图:

 中性粒细胞减少症诊断步骤示意图

中性粒细胞减少症诊断步骤示意图

一个中性粒细胞减少的患者首先应回答的问题是疾病的严重程度及该患者是否有发热和败血症等,若严重中性粒细胞减少伴败血症者则应立即给予静脉经验性抗生素治疗并进行细菌学检查。然后是进行病因学诊断:

1.病史:重点了解下列方面:①接触理化等因素史:是否接触某些化学物质、放射性物质及服药史;②过去史:有无多次粒细胞减少的发作,其规律性,以便考虑有无周期性粒细胞减少症;③发病年龄及家族史,以除外遗传方面的中性粒细胞减少症。

2.某些临床特点有助于病因诊断:如若粒细胞减少原因是由于严重感染所致,粒细胞降至(0. 5~1. 0)×109/L以下,则临床上有高热和畏寒等症;如由于某些慢性病毒性肝炎所致,患者有乏力、肋痛、食欲缺乏和恶心等表现;头痛、头晕、精神萎靡和记忆力减退多为慢性苯中毒所致。

3.除外可以引起中性粒细胞减少的全身性疾病:如疑为结缔组织病或由于免疫机制异常所引起的中性粒细胞减少,则应检测狼疮细胞、抗核抗体和白细胞凝集试验等。

4.骨髓象检查:可了解粒细胞的增殖及成熟情况,有时还可明确有无肿瘤细胞转移。

5.骨髓粒细胞储存池测定:测定骨髓粒细胞储存池的常用方法是注射从沙门菌中提取的纯脂多糖或伤寒疫苗,根据白细胞上升情况来判断骨髓之储备功能。

6.边缘池粒细胞测定:皮下注射肾上腺素0. 3mg后20分钟,如白细胞较原水平升高100%,则提示边缘池粒细胞数较正常增多,如无脾肿大,则白细胞减少的原因可能是因为边缘池粒细胞异常增多所致。

7.粒细胞动力学及寿命测定:可用DF32P标记的粒细胞进行测定,是了解中性粒细胞转换的最可靠的指标。

治疗

中性粒细胞减少症的治疗主要是病因治疗,如停用可疑药物,停止接触可疑毒物,针对导致中性粒细胞减少的各种原发性疾病的治疗等。

中性粒细胞减少的主要表现是感染,但感染发生的危险度与中性粒细胞减少程度相关:中性粒细胞数(1. 0~1. 8)×109/L的患者感染发生的可能性小,(0. 5~1. 0)×109/L者居中,少于0. 5×109/L的患者可能性最大。此外,感染发生的频率和严重程度与中性粒细胞减少的原因及病程有关,一般来说,由于中性粒细胞生成减少疾病,如继发于细胞毒药物、骨髓放疗或早期造血祖细胞内在缺陷等所引起的中性粒细胞减少症患者,比其他原因所致的患者其感染发生的几率更大;中性粒细胞减少的同时伴有单核细胞减少、淋巴细胞减少以及低丙种球蛋白血症的患者,比仅只有单纯性中性粒细胞减少症患者感染更为严重。因此,中性粒细胞减少症的治疗应因人而异,因病因而异。

升中性粒细胞数的治疗

1.促白细胞生成药:目前在临床上应用的很多,如维生素B6、维生素B4、利血生、肌苷、脱氧核苷酸、雄激素和碳酸锂等,但均缺乏肯定和持久的疗效。因此,初治患者可选用1~2种,每4~6周更换一组,直到有效,若连续数个月仍不见效者,不必再继续使用。

2.免疫抑制剂治疗:如糖皮质激素、硫唑嘌呤、环磷酰胺和大剂量丙种球蛋白输注等,对部分患者,如抗中性粒细胞抗体阳性或由细胞毒T细胞介导的骨髓衰竭患者等有效。

3.集落刺激因子治疗:主要有rhG-CSF和rhGM-CSF。用rhG-CSF治疗严重的慢性粒细胞减少症(中性粒细胞绝对值计数<0. 5×109/L)的Ⅲ期随机对照临床实验报道:120例特发性粒细胞减少症、周期性粒细胞减少症和先天性粒细胞减少症患者,用rhG-CSF 3. 45~11. 50μg/(kg•d),皮下注射,连续4个月后,其中108例患者其中性粒细胞绝对值≥1. 5×109/L。其他原因所致的中性粒细胞减少症,如Felty综合征、药物性粒细胞缺乏症、骨髓内破坏不定期中性粒细胞减少症、Kostmann综合征和Shwachmann综合征等也有治疗成功的小宗病例报道。治疗不仅通过促进骨髓内粒细胞生成和释放而使中性粒细胞数升高,而且可以激活成熟中性粒细胞,从而使其吞噬功能增强而有利于感染的控制。

骨髓移植

除导致中性粒细胞减少的某些血液病,如再生障碍性贫血、骨髓增生异常综合征、阵发性睡眠性血红蛋白尿和淋巴瘤等成功地用骨髓移植治疗外,先天性中性粒细胞减少症也有治疗成功的报道。由于异基因骨髓移植的治疗相关死亡率高,因此,应权衡利弊,绝对掌握好选择该治疗的适应证。

粒细胞缺乏症的治疗

1.一般处理

粒细胞缺乏患者出现发热时,应以内科急诊患者对待,立即收入院治疗,有条件时应予逆向隔离,将患者置于层流病房或相对无菌的病区内。病区的空调不宜与其他病区相通以避免交叉感染。病房最好阳光充足,空气清新。病房每日紫外线照射30分钟,或空气清洁气雾剂以达到空气消毒。墙壁地板每日用1:200氯己定或用来苏液擦洗,用TD消毒液擦床头柜及湿性扫床。患者一般常规每日3次用1:2000氯己定溶液漱口,每日2次用高锰酸钾溶液坐浴,头发和指甲要剪短,食物需连同器皿一起加热蒸透或用微波炉加热消毒后食用,水果食用前必须用氯己定溶液浸泡并去皮。医护人员须具备一定的临床经验并具有严格的无菌观念,进行静脉穿刺时,除须按常规消毒外,为了保证局部有充分的消毒时间,宜用浸过乙醇的无菌纱布覆盖局部皮肤5分钟再行穿刺。

2.感染的治疗

在进行皮肤、咽喉、血、尿和大便等部位的病菌培养检查后,立即给予经验性广谱抗生素治疗。经验性治疗选用抗生素的原则是抗生素必须是杀菌剂、抗菌谱广、能减少耐药菌的发生以及毒副反应小具有安全性。经验性治疗常用方案:其一为单药治疗方案,可选用马斯平、头孢他啶或碳青霉烯类抗生素如泰能或美平;其二为双药联用方案,可采用氨基糖苷类+抗假单孢菌青霉素(如特治星)或马斯平、头孢他啶、碳青霉烯类抗生素;其三,如患者高度提示G+菌感染,则选用万古霉素+马斯平或头孢他啶或碳青霉烯类抗生素±氨基糖苷类。若病原菌明确患者,应根据药敏试验改用针对性窄谱抗生素。若未发现病原菌,但经治疗后病情得以控制者在病情治愈后仍应继续给予口服抗生素7~14天。若未发现病原菌,且经前述处理3~5天后病情无好转,对病情较轻者可停用经验性抗生素治疗,再次进行病原菌培养,若病情较重者应在原有治疗基础上加用抗真菌药,如两性霉素B、卡泊芬静或伏力康唑等。

3.集落刺激因子治疗

主 要有rhG-CSF[2~5μg/(kg•d),皮下注射]和rhGM-CSF[3~10μg/ (kg•d),皮下注射]。治疗不仅通过促进骨髓内粒细胞生成和释放而使中性粒细胞数升高,而且可以激活成熟中性粒细胞,从而使其吞噬功能增强而有利于感染的控制。中性粒细胞绝对值计数>1. 0× 109/L停药。

4.粒细胞输注

下列三种情况同时存在时应用,一般不用做预防性输注:①粒细胞缺乏症(<0. 5 ×109/L);②伴有严重感染;③高级抗生素治疗48小时无效。

粒细胞输注的注意事项有:①ABO血型相同,输前作交叉配血试验;②最好在制备后6小时内输注,最多不超过24小时;③输注前须经15~30Gy照射,以预防移植物抗宿主病(GVHD);④每次输注量应为>1010/m2,每天一次,一般连用4~6天;⑤输注速度不宜过快(一般控制在10×109/h),在输注过程中应密切观察,如出现呼吸困难、肺水肿和休克等严重不良反应,应立即停止输注;⑥输注效果不看白细胞增加数,而看感染控制情况。

粒细胞输注的主要不良反应有:①肺浸润和呼吸衰竭是最严重的不良反应;②最常见的反应是发热;③由于同种抗体产生,可导致粒细胞和血小板无效输注;④如果粒细胞悬液未经照射灭活有免疫活性的T淋巴细胞,则可引起GVHD;⑤输后导致巨细胞病毒(CMV)感染等其他输血反应。

5.其他治疗

静脉丙种球蛋白可改善患者体液免疫缺陷状态,推荐剂量为5~10g,每周一次。糖皮质激素的应用尚有争议,可试用泼尼松,30~60mg/d,如用药后无效即停药,以避免加重感染。

(肖志坚 郝玉书)

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