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嗜酸性粒细胞增多症的发病机制及分类

嗜酸性粒细胞由髓系祖细胞在IL-3、IL-5及粒-单集落刺激因子(GM-CSF)等促嗜酸细胞生成素作用下,逐渐发育分化成熟。在正常生理情况下,外周血白细胞分类中嗜酸性粒细胞百分比<5%、绝对值<0. 5×109/L。若嗜酸性粒细胞绝对值>0. 5×109/L,称为嗜酸性粒细胞增多。嗜酸性粒细胞增多症根据嗜酸性粒细胞增多的程度分为:轻度,嗜酸性粒细胞(0. 5~1. 5)×109/L;中度,嗜酸性粒细胞(1. 5~5)× 109/L;重度,嗜酸性粒细胞>5×109/L。除少见的家族性嗜酸性粒细胞增多(常染色体显性遗传性疾病)为原发性外,其余绝大多数为获得性嗜酸性粒细胞增多。

嗜酸性粒细胞增多症发病机制

目前认为嗜酸性粒细胞产生、释放的调控依赖于T细胞产生的细胞因子。CD4亚群TH1产生IL-2和γ干扰素(γIFN),TH2产生IL-4和IL-5,二者均可产生GM-CSF和IL-3。已证明细胞因子通过三种途径作用于嗜酸性粒细胞系:①加速骨髓嗜酸性粒细胞造血祖细胞增殖和分化;②活化增多的嗜酸性粒细胞的功能;③动员嗜酸性粒细胞向局部迁移。GM-CSF和IL-3均可刺激嗜酸性粒细胞的集落形成和分化,作用在嗜酸性粒细胞的较早阶段,可同时促进多系细胞的生长。IL-5可以选择性地刺激髓系造血向嗜酸性粒细胞系进行,而且作用是非常特异的,是调节嗜酸性粒细胞产生的最重要的细胞因子。IL-2可通过刺激T细胞增加IL-5的产生,从而参与嗜酸性粒细胞的调控。在很多嗜酸性粒细胞增多相关性疾病中发现IL-5过度表达。IL-5转基因鼠中观察到嗜酸性粒细胞增多。说明IL-5在嗜酸性粒细胞增多症中起着重要的作用。研究也发现,血清可溶性IL-2受体(sIL-2R)浓度与嗜酸性粒细胞增多密切相关。有多种细胞因子如过敏性嗜酸性粒细胞趋化因子(eosinophil chemotactic factor of anaphylaxis,ECF-A)、血管内皮黏附分子(VCAM/VLA-4)、组胺、C5a、纤维蛋白片段、花生四烯酸代谢产物、嗜酸性粒细胞刺激启动因子(eosinophil stimulation promoter)和血小板活化因子(PAF)等,可诱导嗜酸性粒细胞的趋化性和组织定位,促使嗜酸性粒细胞提前释放,并向炎症部位迁移。

嗜酸性粒细胞增多既有生理学意义,又有病理损伤作用:①作为一种主要的保护机制,对寄生虫(尤其是幼虫)有杀伤作用,这种作用是在嗜酸性粒细胞黏附、脱颗粒和释放MBP到寄生虫表面后产生的,可以被MBP抗体和肝素抑制;②在超敏反应中起调控作用,使某些炎症局限化,防止其扩散;同时还有抗炎症介质作用,缓解组胺、5-羟色胺和缓激肽等引起的症状;③持续的嗜酸性粒细胞增多可导致组织损伤,主要由蜕变细胞释放的物质或嗜酸性粒细胞的内在异常引起。

嗜酸性粒细胞的组织聚集与以下几个过程有关:①骨髓释放——受以下因子的调节,如嗜酸性粒细胞活化趋化因子(促释放)、整合素黏附受体α4 β1(CD49a,受抑后嗜酸性粒细胞释放加速)、αMβ2 (CD16/CD18)和Mac(受抑后阻止释放);②黏附——嗜酸性粒细胞的聚集涉及多种受体和配体(如整合素、选择素及其配体等);③趋化——主要与多种趋化素(如PAF和C5a等)有关;④生存期延长——主要与嗜酸性粒细胞生长因子(如IL-5、GMCSF和IL-3)的浓度增高有关。

嗜酸性粒细胞增多症的分类

根据引起嗜酸性粒细胞增多的原因不同,将其分为三类:继发性、克隆性及特发性嗜酸性粒细胞增多。

继发性

包括感染,主要为寄生虫感染(如弓形体病和蠕虫感染等)、结核杆菌和衣原体感染等;某些药物(如抗惊厥药、抗生素、磺胺类及抗风湿类药物等);过敏反应(如哮喘、过敏性鼻炎和荨麻疹等);呼吸道疾病(如过敏性肺炎、过敏性支气管肺曲霉病和肺嗜酸细胞增多症等);胃肠道疾病(如嗜酸细胞性胃肠炎、过敏性胃肠炎和肠道炎症性疾病);结缔组织病(类风湿关节炎、硬皮病和结节性多动脉炎等);肿瘤性疾病(淋巴瘤、实体瘤及转移癌等);内分泌疾病(Addison病和垂体功能不全);移植物抗宿主病及免疫缺陷病;细胞因子治疗反应(白细胞介素-2、LAK细胞和粒-单核细胞集落刺激因子等)等。

克隆性

克隆性嗜酸性粒细胞增多是指恶性克隆性疾病或骨髓增殖性肿瘤合并嗜酸性粒细胞增多。这组疾病嗜酸性粒细胞增多是由于恶性克隆细胞释放IL-5和其他细胞因子刺激嗜酸性粒细胞生长,或嗜酸性粒细胞是恶性克隆的一部分。

确定克隆性嗜酸性粒细胞增多症的主要指标为:①骨髓细胞遗传学异常;②FISH定位嗜酸性粒细胞遗传学异常;③嗜酸性粒细胞培养克隆性细胞遗传学异常;④杂合性嗜酸性粒细胞G-6-PD同工酶;⑤Ⅲ级骨髓纤维化;⑥骨髓或外周血三系病态造血;⑦原始细胞异位分布(ALIP);⑧K-ras癌基因活性突变;⑨嗜酸性粒细胞异常分子转录本;⑩T细胞克隆性增殖或T细胞受体基因重排。

次要指标为:①维生素B12结合力升高;②肝、脾肿大;③白细胞介素和免疫球蛋白正常水平;④中性粒细胞碱性磷酸酶降低;⑤嗜酸性粒细胞形态学明显异常;⑥贫血或血小板减少;⑦糖皮质激素治疗反应差。

这类疾病主要有(详见有关章节):

(1)急性白血病(包括髓系和淋系)。

(2)慢性髓系疾病:

慢性髓系疾病

特发性

主要指高嗜酸性粒细胞综合征。如果患者有嗜酸性粒细胞增多但不能证明其克隆性、可以除外反应性,则其诊断可能为特发性嗜酸性粒细胞增多(无器官受损证据)或特发性高嗜酸性粒细胞综合征(有器官受损证据)。

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