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嗜碱性粒细胞的激活、黏附、迁移及存活

嗜碱性粒细胞是外周血白细胞种群中最小的群体,其细胞表面有高亲和性IgE受体(FcεRI)。通过特异性抗原或抗IgE抗体与IgE分子交联,又或通过抗FcεRI抗体与FcεRI连接,促使该细胞释放储存的介质如血管活性胺。嗜碱性粒细胞的激活除了包括IL-4和IL-13等细胞因子释放外,还及时合成脂质介质如LTC4。嗜碱性粒细胞通过这些介质和细胞因子的释放,积极参与IgE介导的过敏性炎症进程。

多种证据表明,嗜碱性粒细胞在迟发型过敏反应的病理进程中,是重要的效应器细胞,在迟发型过敏反应者的鼻腔和皮肤可发现嗜碱性粒细胞局部集结,而且有报告指出,这些患者的鼻分泌物和支气管的灌洗液中还发现有形态上与嗜碱性粒细胞一样的嗜碱性粒细胞群。此外,对鼻分泌物的化学介质分析证明,嗜碱性粒细胞可能是引起迟发型过敏性反应介质的源头。

近来,有学者指出嗜碱性粒细胞是小鼠IgE介导的迟发型过敏性反应的关键细胞。

虽然,有关嗜碱性粒细胞在抗原引起的过敏性炎症和慢性过敏性疾病(如气喘患者)局部聚集的完整的机制仍不清楚。但已确认和嗜碱性粒细胞的激活有关。因为这些细胞通常分散在循环血中。嗜碱性粒细胞是一种能动的细胞,它们具有对周围环境高度敏感的潜能;在对嗜碱性粒细胞系统的生物学功能的研究中,发现嗜碱性粒细胞含有的细胞因子和趋化因子在该细胞的功能作用中是强效的调节因素,这些生物学上的强效调节因子调控着嗜碱性粒细胞功能的多样性。

活化

IL-3是人成熟嗜碱性粒细胞最重要的激活剂,虽然IL-3对少部分遗传性过敏症患者能诱导其嗜碱性粒细胞释放组胺,但IL-3几乎能使全部正常或遗传性过敏症者的嗜碱性粒细胞产生脱颗粒作用。用IL-3预处理15分钟,抗IgE、FMLP、Ca2+载体A23187和佛波酯都能使嗜碱性粒细胞增强组胺释放。分泌的IgA、补体C3a或者PAF均不足以产生信号传递使嗜碱性粒细胞产生脱颗粒作用,但IL-3能增强嗜碱性粒细胞对这些物质的易感性,使之能产生脱颗粒作用。

GM-CSF和IL-5也能增强嗜碱性粒细胞释放组胺的能力,根据测定半数效应量(ED50)知IL-3的效率是最突出的,即促进抗IgE和FMLP对嗜碱性粒细胞的脱颗粒作用能力的最低剂量均为0. 3pM,而IL-5和GM-CSF这种能力的剂量要比IL-3高30倍。嗜碱性粒细胞对细胞因子的敏感性的差异性可能反映了各种受体的水平。

胰岛素样生长因子(IGF-Ⅰ)也能增强抗IgE、Ca2+A23187和佛波酯促使嗜碱性粒细胞释放组胺的能力。干细胞因子(SCF)也有较低的使某些促分泌的因子启动脱颗粒作用的能力,有意义的是IGF-1和SCF协同作用时可增强嗜碱性粒细胞激活的标志物CD69的表达,除了IL-4、TNF-α或TGF-β以外,干扰素和神经生长因子也能增强嗜碱性粒细胞的脱颗粒作用。

IL-3对嗜碱性粒细胞的活化影响是最重要的,即使10%~20%的嗜碱性粒细胞丧失抗IgE引起其释放组胺的能力(这部分细胞可称作非释放型细胞),但这部分细胞经过与IL-3较长时间的培育,即可使之具有抗IgE或特异性抗原反应的能力,成为具有释放组胺能力的细胞。进一步分析细胞信号传递途径发现,不能对IgE交联刺激反应的嗜碱性粒细胞缺乏的是酪氨酸激酶SyK,但经IL-3共培育3天后这种缺陷即可纠正。

IL-3还能促进诸如LTC4新合成。pM级IL-3与嗜碱性粒细胞短时间共温育后抗IgE或FMLP即可促使LTC4分泌增强。嗜碱性粒细胞是Th2型细胞因子包括IL-4和IL-13的重要来源。虽然短时(30分钟)与IL-3共温育,嗜碱性粒细胞不能释放IL-4,但经18小时长时间的共温育后,却可促使IL-4明显的分泌。

除了促使白细胞的趋化外,趋化因子还能直接激活嗜碱性粒细胞,其中MCP-1/CCL2是最具促分泌性的。MCP-1可诱导约20%的组胺自新分离的嗜碱性粒细胞释放出来,似乎是IL-3功效的扩增。IL-8和CXCL8仅能诱使嗜碱性粒细胞微弱的脱颗粒作用,但IL-3预处理同样可以增效它诱导的脱颗粒作用。此外,SDF-1/CXCL12、MIP-1α/CCL3或MIP-1β/CCL4不能促使新分离的嗜碱性粒细胞产生脱颗粒作用。

黏附作用

IL-3参与嗜碱性粒细胞对血管内皮细胞的黏附作用。嗜碱性粒细胞对血管内皮细胞的黏附作用也是通过增强表达β2整合蛋白(CD11b/CD18)进行。已发现不仅IL-3,多种造血生长因子如IL-5和GMCSF也能升调节嗜碱性粒细胞的CD11b表达,这些细胞因子的受体在信号传递时,都通过这一共同的β亚基,但这三种细胞因子增强CD11b表达的力度是不同的,IL-3最强,只需6pM量级就可达到ED50,而IL-5和GM-CSF则要低很多,约10倍量才能使CD11b达到有实际意义的表达量。最新的研究证明,在生理剪切力流动的血流中,嗜碱性粒细胞上的P-选择素和β-整合蛋白(CD49d/CD49c)参与经IL-3处理的内皮细胞上的滚动和黏附。

迁移

GM-CSF、IL-3和IL-5能明显影响嗜碱性粒细胞的迁移,能使对嗜碱性粒细胞的迁移徒增10倍,GM-CSF对迁徙的作用稍大于IL-3和IL-5,已证明这些细胞因子主要是对嗜碱性粒细胞起化学增活作用,而非趋化影响。已知嗜碱性粒细胞表达的趋化性受体有CCR1、CCR2、CCR3、CCR5、CXCR1、CXCR2 和CXCR4等。在已试验的16个趋化因子中,嗜酸性粒细胞趋化因子(eotaxin/CCL11)对嗜碱性粒细胞迁移的诱导力增强,低微量级(1ng/ml)的CRA-1 的Ab与FcεRI的交联刺激,即可增强嗜碱性粒细胞对嗜酸性粒细胞趋化因子的趋化性。嗜碱性粒细胞经与SDF-1共育24小时后,也能诱导出明显的迁移反应,表明在保温期间其CXCR4的表达增加。SDF-1并不能使新分离的嗜碱性粒细胞产生钙内流,但它与细胞经24小时温育后即可使钙离子明显内流,这表明像嗜酸性粒细胞中的情况那样,嗜碱性粒细胞上CXCR4的表达也是受某些细胞因子的调节。IL-3对此表达有明显的抑制作用,而GM-CSF、IL-5 和IL-4则有轻微的抑制作用,但IFN-γ、TGF-β和TNF-α对嗜碱性粒细胞CXCR4的表达几乎无影响。IL-3对嗜碱性粒细胞CXCR4表达的影响最大,10-15M级的IL-3足以使这种表达受到抑制。

跨内皮细胞迁移

跨内皮细胞迁移(transendothelial migration,TEM)。实验证明多种趋化因子:CCR3配体、eotaxin/ CCL11和RANTES/CCL5都能促使IL-1β激活的嗜碱性粒细胞TEM,eotaxin特异性地只能与CCR3结合,而RANTES/CCL5则既可与CCR1结合又能与CCR3结合,但其对CCR1的结合更具亲和性。用抗CCR3 mAb可完全抑制eotaxin引起的TEM。虽然RANTES诱导的TEM可为抗CCR3 mAb明显抑制,但用抗CCR1 mAb处理外露部分并无影响,表明CCR3是这两种趋化因子介导嗜碱性粒细胞TEM的主导因素。有意思的是,RANTES对这两种受体亲和性的逆转性表明RANTES的受体亲和性与对TEM的诱导性并无相关性。此外,还有一种趋化因子受体能诱导嗜碱性粒细胞的TEM:SDF-1,一种CXCR4的特异性配体。虽然新分离的嗜碱性粒细胞并不能为SDF-1诱导TEM,但若与该细胞共温育24小时则SDF-1可明显促使其TEM。这些都表明CCR3和CXCR4参与嗜碱性粒细胞的TEM。还发现β2整联蛋白是嗜碱性粒细胞实现TEM的关键性黏附分子,而β1整联蛋白轻微参与,而且抗-CD29 mAb对嗜碱性粒细胞的TEM也有轻微的抑制作用。

跨基底膜迁移

五、跨基底膜迁移(trans-basement membrane migration,TBMM)。实验证明,IL-3能引起嗜碱性粒细胞的跨基底膜迁移,即使不用化学吸引剂诱导;IL-8和CCR3也能促进嗜碱性粒细胞的跨基底膜迁移。其他趋化因子包括MCP-1和eotaxin对该细胞的跨基底膜迁移的影响无统计学意义。此外,CCR1、CCR3和CXCR1参与RANTES诱导的跨基底膜迁移。

存活情况

缺失细胞因子,嗜碱性粒细胞会很快死亡,在体外存活3天。IL-3能维持纯化的嗜碱性粒细胞培养期的存活率。IL-3除了明显使嗜碱性粒细胞存活性增加外,还能使一半的细胞存活14天。已证明,IL-5和GM-CSF与IL-3一样,对嗜碱性粒细胞存活有重要意义。极低微的剂量(ED50,20fM)足以使嗜碱性粒细胞存活性增强。IFN-γ也能增强该细胞的存活性,但IL-4或者TNF-γ则不能。此外,用IL-3同样剂量的SCF也能延长嗜碱性粒细胞的存活期。

糖皮质激素和地塞米松是公认的引起嗜碱性粒细胞凋亡的药物,嗜碱性粒细胞与IL-3(3fM)和地塞米松(100nM)共温育后,嗜碱性粒细胞的存活期明显缩短,但当IL-3剂量提高到3~300pM后,则地塞米松不再引起嗜碱性粒细胞的凋亡。在用糖皮质激素的实验中也显现同样的结果。

IL-33的影响

新细胞因子IL-33对嗜碱性粒细胞黏附和激活的影响。IL-33是最近发现的细胞因子IL-1家族成员。该细胞因子与ST2受体(也称作DER4,Fit-1或T1)相结合,其与IL-1受体高度同源。ST2受体表达于肥大细胞和Th2细胞。但不表达于Th1细胞。IL-33通过ST2受体发挥其重要的生物学功能。它能引起主要由Th2介导的过敏性炎症,证据表明IL-33无论在体内还是体外都具有明显的生物学效应。例如,IL-33能增强极化的Th2细胞相关细胞因子,能增进人脐血的肥大细胞存活期,并促使其与纤连蛋白黏附,进而促使IL-8和IL-13生成。IL-33是当前公认的重要的增强Th2平衡的免疫调节细胞因子。但迄今,仍不知道IL-33对过敏性效应器细胞有何作用。

最近还对IL-33对人嗜碱性粒细胞的影响进行了探索,发现嗜碱性粒细胞表达有ST2的转录物和蛋白,是IL-33的受体。IL-33还影响嗜碱性粒细胞某些配置的功能;升调节CD11b的表达,增强eotaxin诱导的趋化作用,诱导Th2细胞因子IL-4分泌并增强由IgE介导的组胺释放。重要的是,IL-33能明显增强嗜碱性粒细胞的黏附性,而且,这种作用强于IL-3这一公认的嗜碱性粒细胞的重要活化因子。平衡试验证明,ST2介导IL-33对嗜碱性粒细胞产生效应。此外,还证明IL-33对嗜酸性粒细胞也有激活作用。但IL-33对嗜酸性粒细胞的影响在许多细节上是不同于其对嗜碱性粒细胞的作用,IL-33对嗜酸性粒细胞的迁移和脱颗粒作用无有增强作用。但可抑制嗜酸性粒细胞的凋亡。而IL-33对嗜碱性粒细胞的凋亡则无有影响。IL-33对嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞在影响方面的这些差别,可能反映了这两种效应器细胞在过敏性炎症的调控机制方面是不同的。

这些发现表明IL-33不仅对淋巴细胞和肥大细胞,而且对诸如嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞等效应器细胞也是重要的、独特的调节因子。

结论

嗜碱性粒细胞虽然是白细胞中最小的亚群,但其是组织和血液中非常重要的、分泌多种生物活性介质的细胞。嗜碱性粒细胞在这些地方会接触到过敏原或它们的影响因子(细胞因子或趋化因子)。

人血中,嗜碱性粒细胞浓度是受到精确调控的,外周血中,嗜碱性粒细胞的总量不会超过白细胞总量的2%。在骨髓中,经过成熟期后,其进入血流,经过很短促(小时~天)地在血液中停留,随着诱惑分子的加强,嗜碱性粒细胞被捕获到组织中。虽然嗜碱性粒细胞和肥大细胞两者在染色反应、组胺含量和表面FcεRI的表达方面极为相似,但这两种细胞的来源却完全不同。肥大细胞仅在分化的原始细胞期停留在骨髓中,随后肥大细胞祖细胞进入血液,然后再迁移到组织中,并在此增殖和成熟。现今我们确信,嗜酸性粒细胞与嗜碱性粒细胞关系很密切,在调节分化成熟的机制方面,两者十分相似。前叙提到的对嗜碱性粒细胞十分重要的细胞因子和趋化因子对嗜酸性粒细胞也很重要,例如CCR3配体和eotaxin对两种细胞都是很重要的化学激动剂。然而,研究中也发现对嗜碱性粒细胞有重要作用的细胞因子和趋化因子,还不能确定对嗜酸性粒细胞是否有影响。

众所周知,有三种造血生长因子IL-3、IL-5和 GM-CSF,IL-3激活嗜碱性粒细胞多种功能是最强效的,而IL-5只是嗜酸性粒细胞高效的激活剂,它们之间的差异迄今只是从表达的受体水平来判别。

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